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冠心病痰浊证与血清低密度脂蛋白胆固醇相关性

2021-04-06 116 上传者：管理员

摘要：目的：探讨冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）痰浊证与血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的相关性，为CHD的中医辨证提供客观化参考依据。方法：计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学全文数据库、美国国立医学图书馆、国际性综合生物医学信息书目数据库等，收集建库至2019年5月公开发表的关于CHD中医证型与LDL-C相关性研究的文献，按纳入标准和排除标准完成文献筛选、资料提取和文献质量评价后，采用RevMan5.3软件对纳入研究进行Meta分析。结果：最终纳入文献19篇，共计2609例患者，痰浊证组血清LDL-C水平与正常对照组（MD=1.18,95%CI[0.81,1.55],P<0.001）和非痰浊证组（MD=0.34,95%CI[0.13,0.56],P=0.002）比较，差异均有统计学意义，提示痰浊证组血清LDL-C水平明显高于正常对照组及非痰浊证组。结论：血清LDL-C水平升高可作为CHD痰浊证诊断的客观参考指标。

关键词：
Meta分析
低密度脂蛋白胆固醇
冠心病
痰浊证
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据统计，目前我国城市和农村居民冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）的病死率仍呈上升趋势[1],CHD的防治依然是现今医学领域的重要命题。CHD属中医学胸痹、心痛等范畴，痰浊是其主要的病理产物之一。陈小光[2]通过对既往文献的研究总结认为痰浊证是CHD的主要证型。大量研究已证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高是CHD发生发展的重要危险因素[3,4]。近年来中医领域关于CHD中医证型与LDL-C相关性的研究也愈加深入，虽然各研究的设计方法存在一定的差异性，但研究结果均一致表明CHD中医证型与LDL-C水平具有一定的相关性。现为进一步明确LDL-C与CHD痰浊证相关性的大小，采用Meta分析的方法对近20年公开发表的文献进行二次研究，以期为CHD的中医辨证提供客观化参考依据。

1、资料与方法

1.1纳入标准

纳入已公开发表的关于CHD中医证型与LDL-C相关性的研究。其中CHD患者，不针对特定的年龄和性别；关于CHD中医证型与血脂相关性的研究中若血脂项目包含LDL-C，则该项研究也在纳入范围之内；中医证型可以明确区分痰浊证组和非痰浊证组，并均设置正常对照组，其中若非痰浊证组包含多个证型，则选择LDL-C水平较高值组。

1.2排除标准

(1)综述、病例报告、动物实验、经验总结类文献；(2)中医证型不完整，未设置正常对照组及痰浊证组，为痰瘀互结证等复合证型者；(3)重复报告、存在明显抄袭或数据造假者；(4)病例数少、质量差的文献。

1.3文献检索

采用计算机自动检索的方式，分别以主题词、自由词对中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学全文数据库、美国国立医学图书馆、国际性综合生物医学信息书目数据库进行检索，其中中文主题词为冠心病、证候、血脂、胆固醇；英文主题词为coronaryheartdisease,syndrome,cholesterol,bloodfat，检索时段为自建库时间至2019年5月。

1.4文献筛选

由两位研究者按照文献检索策略，独立检索文献，并使用NoteExpress3.2软件对中文数据库检索的文献进行整理，使用EndnoteX9软件对英文文献进行整理。利用软件自动剔除功能，删除重复文献；通过阅读文章标题和摘要，除去明显不符合纳入标准的文献，以及属于综述、病例报告、动物实验、经验总结类的文献；对可能符合纳入标准的文献进行全文检索，严格按照纳入标准和排除标准对文献进行评价，纳入定量合成文献。意见不一致时由第三位研究者裁定。

1.5资料提取

提前制定文献信息提取表，并由两位研究者独立对最终纳入文献进行以下信息的提取：文献基本信息（包括研究题目、第一作者姓名、文献发表时间、研究是否采用前瞻设计），痰浊证组资料（证型名称、病例数、LDL-C数值），非痰浊证组资料（证型名称、病例数、LDL-C数值），正常对照组资料（样本数、LDL-C数值）。提取信息不一致时，二人共同商讨达成一致。

1.6文献质量评价

CHD中医证型与相关临床指标的相关性研究属于观察性研究，但又不同于流行病学危险因素的调查研究，其设计和实施大都采用病例-对照设计或队列设计，周小青等[5]认为其类似于诊断试验，故在采用Meta分析方法研究CHD中医血瘀证型与冠状动脉造影结果相关性时，借鉴了NOS、QUADAS和QUADAS-2等质量评价方法，并结合实际情况，最终制定出了适用其研究的质量评价标准，本研究内容与上述研究大体相似，故参照其质量评价标准并结合本研究的特点制定出以下条目对纳入的文献进行质量评价：(1)研究对象的诊断标准是否被清晰描述；(2)纳入病例是否为随机选择病例或连续性病例；(3)病例是否避免了不恰当的剔除；(4)中医证型的判断是否为多人进行以保证判断的准确性和客观性；(5)判断中医证型的医师是否不知道LDL-C的检验结果；(6)LDL-C的检验方法是否被清楚描述并可重复进行；(7)LDL-C的检验人员是否不知道中医证型的判断结果；(8)对照组是否为有可比性的病例；(9)中医证型的判断和LDL-C水平的判断间隔时间是否够短，以防止出现病情的变化；(10)研究是否采用了前瞻性的设计方法。按“是”“否”“不清楚”这3个判断标准，分别对以上10个条目进行评价。

1.7统计分析

Meta分析采用RevMan5.3软件，疗效分析统计量采用均数差（MD）及其95%置信区间（95%CI）。首先采用I2检验法对纳入研究进行异质性检验，若I2<50%，表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若I2≥50%，则表示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析。合并效应量统计推断应用Z检验，若P<0.05则表示有统计学意义。Meta分析结果采用森林图表示。异质性大者则进行亚组分析和敏感性分析，寻找到异质性的来源，最后对纳入研究进行发表偏倚分析，采用漏斗图的方式表示。

2、结果

2.1文献检索结果

通过数据库检索初检出文献568篇；剔重后获得文献347篇；经阅读文题和摘要，初步纳入文献83篇；后经阅读全文，纳入定性合成文献29篇；最后通过仔细研读研究设计和研究所得数据，纳入定量合成文献19篇。所纳文献均为中文文献，共计2609例患者，其中痰浊证组1020例，非痰浊证组838例，正常对照组751例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征

结果见表1。

2.3纳入研究的质量评价结果

依据前文评价标准对纳入研究进行质量评价，结果详见表2。

2.4Meta分析结果

2.4.1痰浊证组和正常对照组LDL-C比较

图1文献筛选流程图

异质性分析结果提示，各研究间存在明显的异质性（I2=98%），故Meta分析采用随机效应模型。从森林图中可直观地看到纳入的所有研究中只有1项研究的95%CI“横线”与无效竖线相交，表明该研究中痰浊证组与正常对照组LDL-C水平比较，差异无统计学意义；其余18项研究的95%CI“横线”则均落在无效竖线右侧，与无效竖线无相交，表明此18项研究中痰浊证组的效应量大于正常对照组；最后经合并分析，MD为1.18,MD的95%CI为[0.81,1.55],Z=6.20，差异有统计学意义（P<0.001），从森林图中可看到代表MD合并效应量的“菱形”落在无效竖线右侧，与无效竖线无相交，表明痰浊证组的合并效应量大于正常对照组，即痰浊证组的LDL-C水平高于正常对照组。见图2。

表1冠状动脉粥样硬化性心脏病与血清低密度脂蛋白胆固醇相关性纳入研究的基本特征

表2冠状动脉粥样硬化性心脏病与血清低密度脂蛋白胆固醇相关性纳入研究的质量评价表

图2痰浊证组和正常对照组低密度脂蛋白胆固醇比较

按文献发表时间（以2010年为界）对纳入研究进行亚组分析，结果显示，2010年之前发表的研究异质性（I2=52%,P=0.06）降低，而2010年之后（含2010年）发表的研究仍存在明显的异质性（I2=99%,P<0.001）。对纳入文献进行敏感性分析，在分别剔除1项病例数<30的小样本研究[15]和占权重较大的3项研究[16,18,19]后进行Meta分析，并将分析结果与原分析结果进行比较，发现未见明显差异，提示Meta分析的结果较稳健。

2.4.2痰浊证组和非痰浊证组LDL-C比较

异质性分析结果提示，纳入的各研究间存在异质性（I2=94%），故Meta分析采用随机效应模型。从森林图中可见，纳入的所有研究中有2项研究的95%CI“横线”完全落在无效竖线左侧，提示痰浊证组的效应量小于非痰浊证组；另有7项研究的95%CI“横线”与无效竖线相交，表明其痰浊证组和非痰浊证组LDL-C水平比较，差异无统计学意义；其余10项研究的95%CI“横线”则完全落在无效竖线右侧，提示其痰浊证组的效应量大于非痰浊证组；最终经过合并分析得出，MD为0.34,95%CI为[0.13,0.56],Z=3.11，差异有统计学意义（P=0.002），森林图显示代表MD合并效应量的“菱形”落在无效竖线右侧，与无效竖线无相交，表明痰浊证组的合并效应量大于非痰浊证组，即痰浊证组的LDL-C水平高于非痰浊证组。见图3。

同样按文献发表时间（以2010年为界）对纳入研究进行亚组分析，结果显示，2010年之前发表的研究间异质性（I2=85%,P<0.001）有所下降，但下降不显著，而2010年之后（含2010年）发表的研究间则仍存在明显的异质性（I2=95%,P<0.001）。对纳入文献进行敏感性分析，所得结果与原分析结果比较，未见明显差异，提示Meta分析的结果较稳健。

2.5发表偏倚分析

观察痰浊证组与正常对照组LDL-C比较及痰浊证组与非痰浊证组LDL-C比较的Meta分析漏斗图，发现漏斗图两侧均欠对称，提示研究均可能存在发表偏倚。见图4。

图3痰浊证组和非痰浊证组低密度脂蛋白胆固醇比较

图4痰浊证组与正常对照组、痰浊证组与非痰浊证组低密度脂蛋白胆固醇比较漏斗图

3、讨论

CHD是危害人类健康的一大杀手，其发生的病理基础是动脉粥样硬化（AS），而AS发生、发展的主要危险因素是LDL-C的升高[25]。从中医学角度解释CHD的形成原因，则主要是从胸痹、心痛等病证的病因病机及病理演变过程进行阐述。病因不外乎素体亏虚，又加之外邪侵袭、饮食不当、情志失调等；病机则多为脾胃功能受损，水液运化失司酿生痰浊，而痰浊既作为病理产物又作为致病因素，影响着CHD的发生发展。

CHD中医证型与客观量化的实验室指标的相关性研究属于中医证候客观化研究的一部分，在近年受到许多研究者的青睐，其中关于CHD中医证型与LDL-C相关性的研究也日渐增多，但纵观目前所进行的各项研究，均存在样本量较小的问题。而Mata分析作为一种能够针对同类研究的研究结果进行合并分析的统计学方法，可以达到扩大样本量、提高统计效益的目的，遂本文采用Meta分析对CHD痰浊证与LDL-C的相关性进行研究。

异质性检验结果显示，当对纳入的所有文献进行异质性检验时，各组研究间的异质性均较大。但当以文献发表时间（以2010年为界）为分组要素进行亚组分析时，痰浊证组与正常对照组比较，2010年之前发表的研究间异质性显著下降，而2010年之后（含2010年）发表的研究间则仍存在明显的异质性；痰浊证组与非痰浊证组比较，各亚组异质性较分组前无明显下降。提示时间的不同很有可能是各研究间的异质性来源，19篇纳入文献为近20年发表的研究，若以2010年为界，则两亚组包含的研究时间跨度大致均为10年，可以推测经过10年的时间，人民生活水平和生活方式的不同，导致CHD各中医证型构成比出现了差异，故痰浊证组与正常对照组比较时，有一亚组各研究间的异质性明显减低；而另一亚组即痰浊证组与非痰浊证组比较时异质性仍较大，分析其原因则主要是各研究间中医辨证标准尚不统一及各研究者对证型的主观判断存在差异性。

各组合并效应量分析结果显示，痰浊证组LDL-C水平与正常对照组、非痰浊证组相比，差异均具有统计学意义，即痰浊证组LDL-C水平明显高于正常对照组和非痰浊证组，提示高水平LDL-C可作为CHD痰浊证诊断的客观参考指标。对纳入文献进行敏感性分析，结果提示两组Meta分析的结果均较稳健。对两组比较进行发表偏倚检验，结果提示各组间发表偏倚较大，分析出现这个结果的原因则可能是各纳入研究均为观察性研究，采用前瞻性研究设计者较少，同时存在研究设计欠严格的情况；且各纳入研究的样本量相对较小，证据级别不高。故本研究结果仍需更大样本、更高质量及多中心的研究加以验证。

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