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炎症在HIV携带者中高血压的研究进展

2024-06-04 116 上传者：管理员

摘要：由于抗逆转录病毒药物的规范使用，艾滋病患者的生存期明显延长，与年龄相关的心血管疾病日渐增多。高血压作为最常见的心血管疾病，在HIV携带者(people living with HIV,PLWH)中的发病率明显高于一般人群。对于PLWH来说，除了存在传统的高血压的相关因素外，HIV本身刺激、HIV感染后免疫激活、肠道菌群易位和抗病毒治疗药物不良反应等，均可以驱动炎症，导致血管内皮细胞损伤，促进高血压的发生。本研究简要综述了HIV感染相关的因素驱动炎症从而参与PLWH发生高血压的机制，旨在为PLWH高血压的治疗提供新的方向。

关键词：
HIV携带者
PLWH高血压
免疫激活
炎症
高血压
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HIV攻击人体免疫系统，其中以CD4+T淋巴细胞受累严重，HIV破坏CD4+T淋巴细胞，削弱机体对机会性感染的免疫力，从而导致结核病、真菌感染、细菌感染和癌症发生的机会增加。据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）统计，截至2020年底，全球约有3 770万HIV携带者（people living with HIV,PLWH），其中新发感染约150万人，约68万人死于HIV感染相关疾病[1]，包括心血管系统并发症、感染、机会性肿瘤等。随着有效的抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)药物的规范使用，艾滋病患者的生存期逐渐延长。与此同时，与年龄有关的疾病日渐增多，HIV感染正在成为一种慢性病。艾滋病合并症的出现，特别是心血管系统疾病(cardiovascular disease, CVD)已成为HIV感染患者的主要并发症[2,3,4],在诸多的CVD中，又以高血压最常见。高血压是临床上最常见的老年病之一，PLWH发生高血压后，除了定期接受ART之外，还需要心内科医生和感染科医生的长期介入规范管理，这无疑增加了PLWH的经济负担和社会压力[5],同时削弱了患者依从性，不规律服药进一步加重疾病进展。HIV攻击免疫系统，导致免疫细胞水平降低，机体抗感染能力下降，诱发炎症。炎症参与多种疾病的发生发展，如机会性感染，器官衰竭，肿瘤以及CVD。

1、 PLWH高血压的发病机制

高血压作为最常见的CVD,发病机制至今仍未阐明[6],有研究报道，高血压的发病机制主要包括交感神经兴奋性升高、氧化应激和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活[7]。但随着近些年研究，高血压可能本质上作为一种血管炎症，贯穿于病程始终[8]。RAAS虽然在介导高血压患者血管结构重塑功能障碍中发挥重要作用，但实质是氧化应激和炎性转录因子激活的共同参与。对于PLWH来说，不仅本身存在这些导致高血压的危险因素，还存在由于艾滋病感染本身导致的特殊因素，包括HIV感染后免疫活化，肠道菌群易位，ART的药物不良反应等[9,10,11,12];而免疫状态改变、肠道菌群失调、以及长期的HIV刺激，均可以导致持续炎症，进一步促进PLWH高血压的发生，这可能也是PLWH发生高血压的年龄早于一般人群的原因之一[13,14]。本综述拟初步阐述HIV感染相关的因素导致炎症从而参与PLWH发生高血压的机制。

2、炎症在PLWH中高血压的研究

2.1 HIV蛋白直接促炎参与高血压的发生

研究数据显示，长期HIV感染导致慢性炎症发生，其潜在直接机制是由病毒复制或病毒蛋白暴露引起[15]。HIV蛋白共16种，其中与高血压有密切联系的主要有3种，分别为反式激活因子(transactivating factor, TAT)、糖蛋白-120(glycoprotein 120,GP120)和负调控因子(negative factor, NEF)。TAT作为HIV的反式转录激活剂，已被证明可以激活核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号传导[16],并通过单核细胞和巨噬细胞诱导炎症介质的表达，分泌白介素-2(interleukin-2,IL-2)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(tumor necrosis factor-β,TNF-β)[15]等炎症因子。TNF-α和IL-6已被证实直接参与高血压的发生[17],IL-6可通过增加导管上皮钠通道表达来增强RAAS介导的水钠潴留，引起血压升高。TAT和GP120会导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)形成和诱导单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、细胞粘附分子(cell adhesion molecule, CAM)的表达[18]。ROS产生作为氧化应激的特征，主要来自非氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶，TNF-α可以使NF-κB和NADPH氧化酶活化，增强血管细胞黏附因子的表达，促进微血管重塑和钠潴留，减少一氧化氮(nitric oxide, NO)产生促进血压升高。Gökaslan等[19]发现年轻高血压患者血浆IL-6和MCP-1水平高于血压正常人群，这表明HIV蛋白诱导的血管炎症参与了高血压发生。NEF通过增加ROS的产生，增加MCP-1,降低内皮型一氧化氮合酶(endothelin nictric oxide synthase, eNOS)表达以及诱导内皮细胞(endothelial cell, EC)凋亡来诱导EC功能障碍[20,21]。NO作为血管内皮依赖性舒张的重要因子，其合成主要取决于eNOS,而eNOS减少会导致损害血管舒张，刺激血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)增殖，降低血管弹性，增强血管阻力，进一步引起血压升高[22]。

2.2 ART介导炎症参与高血压的发生

Pangmekeh等[23]进行的横断面研究表明，在控制了性别、高血压家族史、体质指数(body mass index, BMI)、吸烟和饮酒后，接受高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy, HAART)的PLWH高血压患病率明显高于未接受HAART的PLWH。ART可能是导致PLWH炎症和高血压患病率增加的因素之一[24]。接受ART的PLWH与未进行ART的PLWH相比较，具有更高的炎症标志物，包括IL-6,TNF-α,C反应蛋白(C-reactive protein, CRP),细胞内粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)和血管粘附分子-1(vascular cell adhesion molecul 1,VCA-1)[25],这些炎症因子在趋化免疫细胞，调节血管功能中发挥重要作用。蛋白酶抑制剂(protease inhibitors, PIs)已被证明可以触发炎症途径，在经PIs处理的人脂肪细胞中，PIs通过线粒体效应和巨噬细胞积累产生ROS[26]。在转基因小鼠的小鼠模型中血管ROS与高血压相关，其中ROS过度产生导致血管胶原沉积，动脉僵硬，进一步加重高血压[27]。常规PIs, 如洛匹那韦/利托那韦和茚地那韦，可导致血脂代谢紊乱、脂肪营养不良和胰岛素抵抗，促进脂肪因子的分泌，导致血管炎症和内皮功能障碍，加重高血压的发生[28]。Msoka等[29]进行的横断面研究证明核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)联合治疗加重动脉内皮细胞炎症，进一步加重高血压。在整合酶链转移酶抑制剂(integrase strand transfer inhibitors, INSTIs)中，度鲁特韦和雷特格韦诱导PLWH的脂肪生成[30],脂肪组织中的巨噬细胞会分泌促炎细胞因子，包括IL-6、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和TNF-α,导致血管内皮功能障碍，引起血压升高。

2.3 肠道菌群易位诱发炎症导致高血压

肠道菌群易位诱发炎症其实质是肠黏膜受损导致肠内微生物和代谢物进入血液循环诱发免疫激活和炎症的过程。HIV感染后导致肠黏膜受损，HIV会优先破坏储存在肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue, GALT)的CCR5+CD4+ T淋巴细胞，致使微生物易位，微生物产物通过肠道屏障泄漏诱发一系列炎症[31]。虽然ART能够通过对HIV进行有效抑制来恢复HIV感染期间导致的CD4+T淋巴细胞数量减少，但仍有部分HIV感染患者CD4+T淋巴细胞免疫重建延迟[32],因此肠道损伤和微生物易位依然持续存在。脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和可溶性白细胞分化抗原-14(soluble cluster of differentiation antigen-14,sCD14)分别作为检测微生物易位的直接和间接指标，在PLWH中高于非HIV感染患者[15,33]。LPS能够与Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)结合，刺激机体的先天免疫，并通过上调促炎细胞因子和I型干扰素(interferon-I,IFN-I)来激活NF-κB[34],而NF-κB活化可以诱导抗氧化酶的表达，导致NO合成受阻，内皮依赖性舒张功能障碍，血压调节机制受损。

在高血压动物模型中，LPS还发现与RAAS激活有关，LPS通过内皮黏附的白细胞增强血管紧张素II(angiotensin II,Ang-II)的活性，激活RAAS,进而引起血压升高[12]。Dong等[35]观察到在微生物易位标志物水平较高的个体中，炎症标志物(IL-6,TNF-α)更高；而PLWH中高血压与白介素-17(interleukin-17,IL-17)、IL-6水平较高有关[36]。肠道微生物易位作为驱动炎症因素之一，可能导致肠脑轴紊乱，包括肠道菌群失调、肠上皮损伤和脑输入信息紊乱，通过炎症介质、代谢物和传入信息改变导致神经炎症和自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)紊乱，引起高血压的发生[17]。

2.4 免疫激活导致炎症参与高血压的发生

慢性免疫系统激活是HIV感染的标志。HIV感染后病毒持续复制会引起免疫系统激活，增加炎症导致CVD的发生[37]。HIV感染后引起的天然免疫激活与血浆中高水平的炎症和凝血标志物(CRP、IL-6、TNF-α、sCD14和纤维蛋白降解产物D-二聚体等)有关[31],这些标志物在高血压发病中有着重要作用[32]。

机体应对HIV感染时，首先表现为CD4+T淋巴细胞受累，而天然免疫作为人体的第一道防线，激活依赖于病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)与Toll样受体(toll-like receptor, TLR)结合。TLR识别PAMP,加速单核细胞成熟分化并分泌促炎细胞因子，发挥抗病毒免疫应答。虽然目前所用的ART能够有效抑制HIV复制，但仍有少量HIV残存于宿主体内，借助淋巴细胞和巨噬细胞引起免疫激活。免疫激活最常见的原因是HIV及其蛋白(如NEF和GP120)作为抗原的直接刺激，在以树突状细胞(dentritic cell, DC)作为抗原提呈细胞的参与下，引起淋巴细胞和巨噬细胞的活化，导致促炎细胞因子和趋化因子的分泌，促进血压升高[38]。巨噬细胞由单核细胞发育而来，在HIV感染初期的PLWH中，单核细胞表面活化分子CD80、CD86、CD40表达减少，且伴IL-6、TNF-α分泌增多[39];Carranza等[40]观察到HIV感染后浆细胞样DC(plasmacytoid DC,pDC)和经典DC(conventional DC,cDC)受TLR刺激后产生炎性细胞因子TNF-α和白介素-12(interleukin-12,IL-12),推断HIV感染后免疫激活诱发连锁反应，产生一系列炎症因子，损伤血管内皮细胞，最终促进PLWH高血压的发生。

3、展望

综上所述，除了已知的传统因素参与PLWH高血压的发生之外，HIV感染后特殊因素包括病毒刺激、ART药物不良反应、肠道菌群易位和免疫活化等多种因素均会通过驱动炎症，间接参与高血压发生，甚至加速其发展。病毒刺激可进一步加剧肠道菌群易位，同时刺激免疫激活，免疫紊乱后炎症反应加重，负调控免疫功能，最终导致血管内皮损伤，多个因素之间相互促进、形成级联反应，引起血压升高。

针对炎症的驱动因素早期干预，可能通过部分阻断炎症延缓PLWH高血压的发生。HIV刺激可能导致炎症发生，建议HIV感染后尽快接受ART，将病毒载量尽量维持在最低水平，最大限度减少机体炎症。尽管部分ART药物会带来部分不良反应，包括药物对血管内皮刺激后产生炎症，但是药物带来的不良反应远远低于HIV对机体的损伤。HIV感染后，调整紊乱的肠道菌群可以部分减轻炎症反应。免疫治疗也有望在HIV患者中发挥重要的作用，通过减轻炎症延缓或控制高血压的发生，有望成为HIV治疗的手段之一。

基金资助:国家自然科学基金地区科学基金项目(81960096); 云南省科技厅科技计划项目地方高校联合专项项目(202001BA070001-134)资助;

文章来源:毛亚超,付海艳,杜映荣,等.炎症在HIV携带者中高血压的研究进展[J].实用预防医学,2024,31(06):766-769.