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参附注射液对多发伤合并休克患者的影响

2021-02-07 194 上传者：管理员

摘要：目的：研究早期使用参附注射液(Shenfuinjection,SFI)对多发伤合并休克患者凝血功能及C-反应蛋白(CRP)的影响。方法：回顾性分析2017年11月至2020年5月入住于南昌大学第二附属医院急诊重症监护室(EICU)120例多发伤患者的临床资料，根据治疗方法的不同分为对照组和试验组各60例，试验组在对照组治疗基础上加用参附注射液治疗，收集并分析两组患者的一般资料、临床预后及治疗前后的尿量、心率(HR)、血乳酸(Lac)、血红蛋白(HGB)、中心静脉压(CVP)、平均动脉压(MAP)、静脉血氧饱和度(SpO2)、凝血功能、血白细胞计数(WBC)、降钙素原(PCT)及C-反应蛋白(CRP)。结果：两组患者入院时均有不同程度的凝血功能紊乱及血WBC、PCT、CRP升高;治疗3d试验组尿量、血Lac较前明显改善，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗3d试验组D-二聚体(D-D)较入院时明显下降(mg/L:23.51±7.66vs.29.09±7.06)，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗3d两组患者CRP均较前升高(试验组与对照组比较，mg/L:126.27±50.24vs.133.35±67.01)，对照组升高明显(P<0.05);治疗5d两组患者凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、D-D、CRP均较前下降，血小板计数(PLT)均较前升高[试验组与对照组比较，PT(s):11.75±1.22vs.13.34±1.79;TT(s):15.25±2.74vs.17.11±3.17;D-D(g/L):12.42±3.83vs.22.02±5.73;CRP(mg/L):88.84±40.98vs.108.41±59.97;PLT(×109/L):186.35±31.4vs.151.12±33.6]，试验组变化更明显(P<0.05)。结论：早期给予多发伤合并休克患者参附注射液治疗可能改善其凝血功能和全身炎性反应，加快机体的康复进程。

关键词：
凝血功能
参附注射液
反应蛋白
多发伤
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多发伤作为急诊的常见危重症，其并发症多且致死率高，是青壮年人群的第一位死因，其侵害患者个人及家庭的同时，也会给社会造成重大损失。受伤早期机体遭受严重创伤打击后常合并创伤性休克，由于组织的持续低灌注及外伤引起的组织直接受损等因素作用，机体常发生凝血功能紊乱，严重时可导致创伤性凝血病，一旦发生病死率极高[1]。此外，多发伤患者常并发全身炎性反应，其与患者中后期出现的多器官衰竭和脓毒症关系密切[2]。C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)作为一种急性反应蛋白，可以很好地反映机体的炎性反应程度。然而多发伤相关并发症的致病机制尚无统一定论，其临床治疗策略亦存在许多争议。目前已有学者通过基础及临床试验证实了中西医结合治疗能够有效改善创伤患者预后。参附注射液(Shenfuinjection,SFI)自1987年上市以来，临床上被广泛用于治疗多种原因所致的休克，目前也有少量临床研究发现其对外伤患者的凝血功能可能有良性调节作用，但研究数据不足且研究方法存在一定缺陷。本研究观察了早期使用参附注射液对多发伤合并休克患者凝血功能、CRP的影响，现将结果报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2017年11月至2020年5月入住于南昌大学第二附属医院急诊科重症监护室(EICU)诊断为多发伤合并休克153例患者的临床资料，本研究已通过南昌大学第二附属医院医学研究伦理委员会审查(审批号:研临审[2020]第[041]号)。所有患者均符合创伤外科分会于2013年制定的《多发伤病历与诊断:专家共识意见》中多发伤的诊断标准:有明确的受伤史，机体在同一种机械致伤因素作用下至少有2个以上解剖部位受到损伤，且其中一处损伤即使单独存在也会危及生命或肢体。休克符合2019年最新发表的《创伤性休克的早期识别》里的部分诊断标准:(1)有明确的受伤史;(2)有一定程度的意识障碍;(3)脉压<30mmHg;收缩压<90mmHg，或高血压患者收缩压较平时下降至少30%以上;(4)脉率>100次/min，且脉搏细弱不能触及;(5)黏膜发绀或苍白、皮肤花斑，肢体湿冷、十指末端及胸骨部位皮肤指压试验组阳性;少尿或无尿。所有患者除符合创伤性休克的诊断外，还须处于第九版《外科学》中休克分期中的休克早期(即休克代偿期，表现为过度兴奋、烦躁不安、意识清楚、面色及皮肤苍白湿冷、口唇和甲床轻度发绀、脉搏快而有力、血压正常或偏高、舒张压稍升高、脉压减小)。所有患者还应合并有全身炎症反应综合征(SIRS)，其诊断符合第9版《内科学》中SIRS的诊断标准(符合下列两项或两项以上):(1)体温>38℃或<36℃;(2)心率>90次/min;(3)呼吸>20次/min或高通气使动脉二氧化碳分压(PaCO2)<32mmHg;(4)血常规:不成熟血白细胞计数(WBC)>12×10[7]/L或<4×10[7]/L，或幼稚杆状核白细胞>10%。

1.1.1纳入标准

(1)受伤后12h内送至我院就诊;(2)入院时全部有详细的病史询问、体格检查及必要的影像学检查;(3)创伤严重程度评分(ISS):16分≤ISS评分<25分。

1.1.2排除标准

(1)合并有严重颅脑损伤、严重肝脏受损、妊娠期、近期有感染性疾病史;(2)既往存在严重心肺疾病、血液系统疾病、结缔组织疾病、肝功能不全、内分泌及代谢疾病、恶性肿瘤、精神系统疾病及有长期大量饮酒史;(3)受伤前近期有使用抗凝药物，入我院之前已使用止血药、大量输液、输血小板及凝血因子等处理;(4)对参附注射液过敏，治疗不满5d停药或死亡。最后整理出试验组和对照组各60例研究对象。

1.2治疗方法

两组患者入院后都遵循多发伤的治疗指南行一般常规处理:有活动性出血者及时行损伤控制手术，两组患者早期均使用晶体液、胶体液限量进行容量复苏[维持中心静脉压(CVP)在10cmH2O左右，收缩压100mmHg左右]，并根据输血指征适度输入血液制品，给予适量止血药物使用、氧疗、镇痛镇静、棉被保暖、护胃及肠内营养支持等措施维持内环境稳定，并根据病情需要给予一定的抗感染治疗。试验组在对照组的基础上加用参附注射液50mL配入100mL生理盐水中静脉滴注(1次/d)，连续使用5d。

1.3观察指标

记录两组患者入院时的性别、年龄、受伤方式、受伤部位、尿量、心率(HR)、平均动脉压(MAP)、静脉血氧饱和度(SpO2)及入院时急查血乳酸(Lac)、血红蛋白(HGB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、血小板计数(PLT)、降钙素原(PCT)、血WBC和CRP。收集患者治疗后以上复查结果及两组患者手术例数、入院后使用液体种类和剂量、血液制品情况及临床预后。

1.4统计学处理

采用SPSS23.0软件进行统计学分析，两组间计数资料结果使用例数及百分比表示，并采用χ2检验;计量资料以均数±标准差表示，先使用软件检验数据，如数据符合正态分布且方差齐等特性，组内治疗前后同一指标的比较采用配对资料t检验，两组间相同指标采用独立样本t检验，如数据不符合正态分布和方差齐性特点，则采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料及休克指标

所有研究对象中，男性∶女性=3.2∶1，平均年龄(42±10.7)岁，受伤方式为交通伤88例，高处坠落伤25例，跌打损伤7例，两组患者一般流行病学资料、治疗5d两组患者手术例数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者入院时尿量、血Lac、HR、MAP及SpO2比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3d两组患者以上指标均较前改善，试验组尿量、血Lac改善明显，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1两组多发伤合并休克患者治疗前后休克相关实验室指标的变化与比较

2.2临床预后

两组患者的总体病死率差异无统计学意义(P>0.05)，但试验组患者的EICU住院时间与MODS发生率较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2两组多发伤合并休克患者的一般临床预后比较

2.3液体复苏情况

两组患者入院时的失血量(以HR、MAP、尿量、HGB及CVP指标作为参考)、入院后液体复苏种类和剂量、血液制品使用情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4凝血功能

两组患者入院时凝血功能比较差异无统计学意义，治疗3d试验组患者PT、TT及D-D均较入院时明显下降，PLT较入院时上升，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);两组患者治疗5dPT、TT、D-D均较前下降，PLT均较前升高，试验组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3两组多发伤合并休克患者入院前后HGB、复苏液体、血液制品使用情况比较

表4两组多发伤合并休克患者治疗前后凝血功能的变化与比较

2.5炎症指标

两组患者入院时血WBC、CRP明显升高，治疗3d两组患者CRP仍较入院时有所升高，但对照组升高更明显(P<0.05);治疗5d两组患者CRP开始下降，试验组较对照组降低更明显(P<0.05)。见表5。

表5两组多发伤合并休克患者治疗前后CRP、PCT及WBC的变化与比较

3、讨论

本研究发现，两组患者入院早期均有不同程度的凝血功能紊乱，大部分患者均存在PT、TT延长，PLT减少，且D-D及CRP明显高于正常水平，分析认为其可能与患者受到创伤打击后出现的休克、组织损伤、内皮细胞功能受损、感染、纤溶系统亢进、血小板功能障碍、低体温、酸中毒、血液稀释和器官再灌注损伤等一系列因素引发的机体促凝-抗凝系统失衡与炎症反应有关[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]。参附注射液可能改善多发伤患者的预后，主要体现在改善患者的休克、凝血功能及炎性反应等方面。

参附注射液的有效成分是乌头碱类和人参皂碱，现在已经有非常多的临床和基础研究资料发现，参附注射液具有增加心输出量、改善微循环、抗缺血再灌注损伤及抗炎等作用;目前多被应用于治疗心血管方面疾病，此外，其对慢性阻塞性肺疾病、颅脑损伤及肿瘤患者也有确切疗效[11]。

两组患者治疗5dPT、TT、APTT均较治疗前缩短，试验组较对照组缩短明显，两组患者PLT均较治疗前提升，但试验组提升速度较对照组明显，分析可能与参附注射液改善机体的组织灌注及能量代谢、保护内皮细胞的功能、促进PLT的生成并防止其过度消耗、抗炎作用等相关。参附注射液可以直接作用于心肌组织的β-受体并抑制心肌细胞膜上的三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP酶)增强心肌收缩力，同时它还能够促进组织增加毛细血管交叉网点数，扩张微小动脉的管径[12];也有证据[13]表明，参附注射液能通过降低血液黏稠度、红细胞聚集指数、变形指数等改善血液流变学，这对改善肝脏、肺脏、肠道等组织低灌注有着重要的作用，休克被及时纠正后机体酸中毒及低体温状态也能够得到好转。也有相关研究表示，参附注射液能够保护内皮细胞的功能，其机制除了参附注射液能改善内皮细胞的灌注、能量代谢、炎症反应外，可能还跟其能降低血浆中内皮素(ET)-1、P-选择素和D-二聚体的浓度有关[14,15];同时它还能抑制ADP诱导的血小板聚集以减少其消耗，还可能通过提升骨髓组织的微循环促进骨髓干细胞增殖进而使PLT生成增多[16]。

CRP主要是由肝细胞在白细胞介素(IL)-26、IL-21β、肿瘤坏死因子(TNF)-2α等炎症因子的刺激下合成的一种敏感炎症标志物，它可以很好地反映机体的炎症反应程度。研究[17,18]发现，严重多发伤患者早期血浆CRP明显高于正常参考值，且其升高幅度与创伤的严重程度呈正相关，它还可以作为一种很好的评价创伤患者疼痛程度的客观指标。两组患者入院时CRP均有不同程度的升高，治疗3d两组患者CRP继续升高，但对照组升高更明显，治疗5d试验组CRP较前明显降低，而对照组降低不明显。这可能与参附注射液抑制某些损伤相关的分子模式(DAMPs)的作用途径、抑制细胞信号通路的活性、阻止炎症因子的释放、抗氧化应激损伤及抗细胞凋亡等机制有关。有研究[19,20,21]发现，参附注射液能够抑制高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的表达与移位，且其所含成分原人参二醇苷、原人参三醇苷、双酯型生物碱和乌头碱衍生物能抑制免疫细胞核转录因子(NF)-κB信号通路的活性，从而减少TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等促炎因子释放，并升高抗炎因子IL-10的水平，起到良好的抗炎作用;参附注射液还能通过抗缺血-再灌注损伤、抗细胞凋亡及抗氧化应激等减轻机体炎症反应。肠道组织处于持续缺血或发生缺血-再灌注时，参附注射液不仅能改善肠道的灌注，还能减少血液中二胺氧化酶和血浆内毒素，上调肠道组织细胞的抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)的表达，抑制促凋亡基因fas、半胱氨酸蛋白酶-3表达，防止肠上皮细胞过度凋亡，还能显著增加回肠黏膜上皮细胞闭合蛋白的表达，降低肠黏膜的通透性，利于维持肠黏膜屏障的完整性[22,23]，从而预防或减轻肠道再灌注损伤，以及避免或改善菌群移位所致的大量内毒素释放入血后加重全身炎症反应。参附注射液还能减轻肺脏缺血-再灌注引起的肺水肿，减少过氧化物酶含量，还可以降低支气管肺泡灌洗液中超氧化物歧化酶(SOD)活性和血清中丙二醛(MDA)的表达水平，并通过蛋白激酶C和钙调蛋白介导的途径促进肺表面活性物质的合成，起到减轻肺脏缺血-再灌注损伤的作用，并促进受损肺功能的修复[24,25]，从而提升其氧合功能间接地改善各组织细胞的能量代谢。

综上所述，参附注射液早期应用于多发伤合并休克的患者，其可能通过改善机体的器官组织微循环、改善细胞能量代谢、抑制炎症因子的释放、减少凝血因子及血小板的消耗及抗肝脏、肺脏、肠道等重要器官的缺血-再灌注损伤，改善患者的全身炎症反应与凝血功能。但本研究为单中心研究，入选患者数比较少，如能进行多中心、加大样本量研究可能得出更为准确的结论。此外，参附注射液针对多发伤合并休克患者凝血功能及炎性反应影响机体作用机制，尚待进一步实验研究。

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