化疗致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)是紫杉醇类、植物生物碱类、铂类、硼替佐米及沙利度胺等化疗药物的潜在剂量限制性不良反应，可造成感觉神经、运动神经及自主神经的损伤[1]。CIPN是神经毒性化疗药物常见的不良反应，其中感觉神经症状最为常见，表现为手/足双侧对称性麻木、感觉迟钝、刺痛、痛觉过敏等，运动神经症状表现为步态异常、精细运动障碍等，自主神经症状则表现为便秘或腹泻、异常出汗等。CIPN症状可使病人日常生活受到影响，生活质量下降[2-3]。有CIPN症状的病人较没有CIPN症状的病人跌倒/近乎跌倒的风险较高[4-5]。目前，CIPN发病机制尚未明确，暂未有非常有效的临床治疗策略[6]。不同药物和个体间CIPN的发生率存在差异，不同病人CIPN发生时间及症状严重程度也存在差异。因此，及时发现高风险人群能尽早采取干预措施，以改善病人症状结局。本研究通过分析CIPN相关影响因素并构建风险预测模型，旨在早期识别CIPN发生的高危人群，为临床医护人员采取针对性干预措施提供依据。

1、对象与方法

1.1 研究对象

采用便利抽样法，选取2020年12月—2022年7月在上海市某三级甲等专科医院肿瘤内科住院化疗的病人作为研究对象(建模组)。纳入标准：1)使用神经毒性药物化疗次数≥1次的病人；2)预计生存期超过2年；3)知晓自己的病情和诊断；4)知情同意并自愿接受调查。排除标准：1)肢体行动障碍；2)丧失读写能力；3)既往有精神病史或智力障碍。采用公式计算样本量，

查相关文献报道，癌症病人化疗所致CIPN发生率为74.02%[7],故P=0.740 2,计算样本量为205例，考虑10%的样本丢失率，样本量应为226例。本研究共发放375份问卷，剔除无效问卷，最终纳入有效问卷361份，回收率为96.3%。所有调查对象均知情同意，自愿参加本研究。本研究已通过医院伦理委员会审批(审批号：2104234-21)。2023年3月—6月采用便利抽样法选取该院肿瘤内科113例住院化疗病人作为验证组，纳入及排除标准同建模组。

1.2 调查工具

1.2.1 一般资料调查表

由研究者根据研究需要自行拟定，主要包括病人年龄、性别、工作状态、临床诊断、临床分期、既往疾病史、手术史、放疗史、是否转移、药物类型等。

1.2.2 化疗所致CIPN评估工具(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool, CIPNAT)

该量表由美国南佛罗里达大学Tofthagen等[8]编制，由国内学者王悦等[9]进行汉化，中文版CIPNAT具有良好的信效度，所有条目与总分相关系数为0.32～0.70,总量表的Cronbach′s α系数为0.94,2个分量表的Cronbach′s α系数分别为0.92,0.89,各条目水平的内容效度指数(I-CVI)值为0.89～1.00,全部条目的平均CVI值为0.92。问卷属于病人自我报告型问卷，主要分为2个部分：第1部分为CIPN的症状体验，包括感觉和运动神经受损2个维度，9项症状，共36个子条目，主要评估症状是否发生、严重程度、困扰程度和发生频率；第2部分是CIPN对日常生活活动(activities of daily living, ADL)的影响，共14个条目，主要评估精细动作和一般活动两方面，均采用0～10分评分制，总分越高，说明病人的CIPN症状越严重、困扰越大、持续时间越长、对日常活动能力影响越大。将总分按高低排序，前27%为高，后27%为低，得分分为高、中、低3个级别[10]。

1.2.3 癌症病人体力活动测定量表(EPIC Physical Activity Questionnaire, EPIC-PAQ)

采用亢东琴等[11]汉化的问卷，该问卷包括职业性体力活动、家务性体力活动、闲暇时间体力活动3个维度，共9个条目，分别为工作类型、每周步行时间、每周骑车时间、每周庭院劳作时间、每周家庭维修时间、每周家务活时间、每周运动锻炼时间、每周剧烈运动时间和每天爬楼梯层数。职业性体力活动分为久坐工作、久站工作、轻体力工作和重体力工作4种类型；家务性体力活动包括家务活、庭院劳作、家庭维修和爬楼梯4种活动；闲暇时间体力活动包括步行、骑自行车和体育活动3种活动。中文版癌症病人体力活动测定量表的重测信度为0.818,内容效度指数为0.900,效标效度为0.417,具有良好的信效度。根据《体力活动简编》[12]所报告的活动强度，分配给每个体力活动相应的代谢当量(metablic equivalent, MET)值，MET为工作代谢率与标准静息代谢率的比率，即步行为3MET,骑自行车为6MET,庭院劳作为4MET,运动为6MET,家居维修为4.5MET,家务劳作为3MET,爬楼梯为8MET。体力活动评价指标表示为能量，为病人所报告的各项活动每周小时数与活动相应MET值的乘积。计算家务性体力活动与闲暇时间体力活动每周MET小时数，总体力活动量为二者的相加值，并分为低、中、高、非常高4个等级，再与所报告的工作状态交叉分类，可将人群分为体力活动不足、体力活动轻度不足、体力活动适中及体力活动活跃4类[13]。

1.3 资料收集及质量控制方法

通过发放纸质问卷进行调查，由研究者本人及经过培训的调查员共同收集，获得调查对象知情同意后，采用统一指导语说明研究目的、意义和研究过程，问卷当场发放及回收，部分病例资料从电子病历系统获取。采用双人核对录入数据。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0和R 4.3.1软件进行统计分析。正态分布的定量资料采用均数±标准差

描述，两组间比较采用t检验。定性资料采用频数、百分比(%)进行统计描述，两组间比较采用χ2检验。将单因素分析中有统计学意义的变量纳入Logistic回归分析，采用向前逐步法确定纳入预测模型的变量，构建Logistic预测模型。运用R软件绘制列线图，采用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)检验模型的预测效果。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 建模组病人一般资料

本研究共纳入肿瘤病人361例，男135例(37.4%),女226例(62.6%);年龄(53.66±12.64)岁；乳腺癌129例(35.7%),淋巴瘤83例(23.0%),消化系统肿瘤81例(22.4%),胸部肿瘤31例(8.6%),其他肿瘤37例(10.2%)。

2.2 癌症病人发生CIPN的单因素分析

根据CIPNAT得分将得分低的病人分入低分组，得分中、高的病人为中高分组，进行单因素分析。结果显示，两组手术史、是否转移、肿瘤类型、化疗次数、体力活动情况及神经毒性药物类型比较，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1癌症病人CIPN的单因素分析

2.3 癌症病人发生CIPN的Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，病人CIPNAT得分作为因变量(低分=0,中高分=1)进行Logistic回归分析。自变量赋值方式见表2。Logistic回归分析结果显示，有手术史，化疗次数(>5次)、肿瘤类型分组为淋巴瘤、消化系统肿瘤、体力活动为不足、轻度不足，神经毒性药物类型为紫杉醇类及铂类联用是癌症病人发生CIPN的独立风险因素(P<0.05),见表3。建立模型Logit(P)=-0.639+0.821×有手术史+1.764×化疗次数(>5次)+1.722×淋巴瘤+1.577×消化系统肿瘤+1.487×体力活动不足+1.272×体力活动轻度不足+2.628×紫杉醇类及铂类联用。

表2变量赋值方式

表3癌症病人发生CIPN的Logistic回归分析

2.4 癌症病人发生CIPN风险的列线图

根据Logistic回归分析结果，运用R 4.3.1软件，绘制CIPN风险预测列线图，将模型进行可视化呈现，见图1。将列线图中每个风险因素所对应的分值相加，所得的总分在风险轴上相对应的值即为发生CIPN的风险概率。采用Hosmer-Lemeshow进行拟合优度检验，χ2=7.663,P=0.467。绘制ROC曲线，结果显示，AUC为0.809,95%CI(0.764,0.854),最佳截断值为0.797,灵敏度为0.578,特异度为0.891,见图2。

图1癌症病人发生CIPN的风险预测列线图

图2建模组ROC曲线

2.5 癌症病人CIPN风险预测模型的验证

选取113例住院化疗病人进行模型验证。其中，男45例(39.8%),女68例(60.2%);年龄(53.45±13.64)岁；肿瘤类型：乳腺癌39例(34.5%),淋巴瘤28例(24.8%),消化系统肿瘤25例(22.1%),胸部肿瘤9例(8.0%),其他12例(10.6%)。CIPN得分低分组34例，高分组79例。验证组AUC为0.758,95%CI(0.668,0.849),最佳截断值为0.851,灵敏度为0.582,特异度为0.853,见图3。

图3验证组ROC曲线

3、讨论

3.1 癌症病人CIPN风险预测模型的预测效果较好

本研究癌症病人CIPN风险预测模型的预测效果较好，在一定程度上可以帮助医护人员在临床工作中识别发生CIPN症状严重的高风险人群。本研究表明，有手术史、化疗次数>5次、肿瘤类型为淋巴瘤、消化系统肿瘤、体力活动不足及轻度不足、紫杉醇类及铂类联用的病人发生CIPN的风险高于其他人群。护士在临床工作中可通过预测模型计算病人发生CIPN风险概率，模型所构建的列线图能帮助护士快速计算发生概率，早期识别高风险病人，尽早实施干预措施，加强对病人的宣教，降低病人CIPN的严重程度，减轻病人痛苦。

3.2 有手术史、化疗次数多的病人发生CIPN的风险高

本研究结果显示，有癌症相关手术史的病人发生CIPN的风险是无手术史病人的2.272倍，化疗次数>5次的病人发生CIPN的风险是化疗次数≤5次病人的5.837倍。癌症手术可能对病人身体机能造成一定损伤，再进行辅助化疗时可能对化疗药物的耐受性较差，CIPN症状较明显。不同神经毒性的化疗药物其作用机制不同，不同药物所导致CIPN的剂量阈值不同[6],病人化疗次数越多，药物累积剂量越大，病人CIPN的症状越严重。因此，提示医护人员应对病人加强CIPN的知识宣教，对有手术史和多次化疗的病人加强症状观察，并给予持续的关注。

3.3 淋巴瘤及消化系统肿瘤病人发生CIPN的风险高

在本研究中，肿瘤类型为淋巴瘤、消化系统肿瘤的病人发生CIPN的风险相较于其他类型肿瘤病人高。对于淋巴瘤病人来说，化疗是主要的治疗方式，化疗方案多为多药联合，部分病人在治疗期间会更换多种方案。有研究显示，老年淋巴瘤病人CIPN的发生率为70.1%[14]。消化系统肿瘤治疗方案常使用铂类或者紫杉醇类药物，部分方案为铂类及紫杉醇类药物联合，增加了CIPN的发生风险。不同肿瘤类型发生CIPN的风险不同，医护人员可关注不同肿瘤病人CIPN情况，今后可针对单一肿瘤类型进行风险预测研究。

3.4 紫杉醇类及铂类药物联合使用的病人发生CIPN的风险高

紫杉醇类药物及铂类药物联合使用的病人发生CIPN的风险高于单用紫杉醇类、铂类、长春碱类的病人。紫杉醇类和铂类药物的作用机制不同，对病人周围神经元造成不同的病理损伤，两种药物都以感觉神经病变为主，常表现为感觉异常、麻木等，紫杉醇类药物还会造成神经病理性疼痛[15]。药物联用加重周围神经毒性作用，病人所反映的症状较其他用药情况严重。医护人员需全面评估病人CIPN相关症状，倾听病人主诉，尽早预防及干预，降低病人CIPN严重程度。

3.5 提高体力活动可降低CIPN风险

本研究结果显示，体力活动不足和体力活动轻度不足是CIPN的危险因素，其发生CIPN的风险高于体力活动活跃的病人。朱虹玉等[16]对219例胃癌病人CIPN的研究结果显示，日常运动情况是CIPN的影响因素。一项系统评价显示，低体力活动可能增加CIPN发生的风险[17]。有研究表明，化疗期间进行运动、耐力及力量训练可以改善感觉症状及平衡功能，防止力量丧失[18]。化疗初期尽早开始功能锻炼等非药物治疗方法可改善及减轻CIPN相关症状[6]。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[19]提出，多数癌症病人都能安全锻炼，应每天进行体力活动，避免长时间不活动。癌症治疗期间和治疗后，运动训练对大多数病人是安全的，进行体力活动和有组织的运动可以改善癌症病人的身体功能，提高生活质量[20]。尽管有初步证据显示运动锻炼是一种可行的支持措施，仍需要进行更大样本量的研究确定运动干预的效果及相关风险[21]。临床医护人员可鼓励病人进行体力活动，避免久坐或久躺。对已发生CIPN的病人应做好症状评估，对于症状严重的病人，特别出现运动神经损伤的病人要做好活动指导及运动评估。

3.6 局限性

本研究为单中心研究，样本量偏小，所探索的影响因素有限，癌症病人化疗方案及用药情况比较复杂，今后研究可扩大样本量，细分药物及肿瘤类型，进一步优化模型。CIPN的症状表现比较多，本研究采用的CIPN评估工具为病人自评量表，在今后的研究中可结合物理方法对病人进行CIPN评估。

4、小结

有手术史，化疗次数>5次，肿瘤类型为淋巴瘤、消化系统肿瘤，体力活动为体力活动不足、体力活动轻度不足，使用的神经毒性药物为紫杉醇类及铂类联用，均为CIPN的危险因素。本研究构建的CIPN预测模型及列线图可辅助医护人员早期识别CIPN高风险人群，尽早进行预防及治疗。

参考文献:

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[10]王悦.癌症患者化疗所致周围神经病变评估的相关研究[D].西安:第四军医大学,2017.

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[16]朱虹玉,张云飞,骆惠玉,等.胃癌病人周围神经病变症状体验及对日常活动的影响[J].护理研究,2020,34(11):1893-1897.

文章来源:吴寒沁,顾玲俐,张晓菊,等.癌症病人化疗致周围神经病变风险预测模型的构建及验证[J].循证护理,2024,10(22):4116-4121.