首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 内分泌科论文 > c.284位点突变导致鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的临床诊断

c.284位点突变导致鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的临床诊断

2025-01-14 88 上传者：管理员

摘要：目的：分析鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）的临床表现、辅助检查、治疗和预后，提高临床诊断和治疗能力。方法：对2023年5月在温州医科大学附属第一医院确诊为OTCD患者的临床表现、辅助检查、诊断和治疗进行回顾性分析。结果：该患者为14岁男性，急性起病，起初表现为精神异常，入院后意识障碍进行性加重，实验室检查发现血氨显著增高，伴有肝功能损伤，高效液相色谱串联质谱法分析发现血清中瓜氨酸含量减低，尿液有机酸分析显示尿嘧啶增高，基因检测发现鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）基因存在致病突变，突变位点为c.284 T>C。虽经血液透析等积极救治，最后仍放弃治疗后死亡。结论：OTCD是尿素循环障碍最常见的原因，实验室检查最显著的特点是严重高氨血症。在青少年、儿童中发现血氨显著升高时，应首先考虑到尿素循环障碍的可能性，进行代谢分析和基因检测，早期采取降低血氨的措施有助于改善预后。

关键词：
OTCD
X连锁遗传
尿素循环障碍
高氨血症
鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症
加入收藏

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD）是一种X连锁遗传病，是尿素循环障碍的最常见原因。该病多见于新生儿和儿童，根据性别和鸟氨酸氨甲酰基转移酶（ornithine transcarbamylase,OTC）活性的不同，临床表现的严重程度和发病年龄可不相同。常见的临床表现包括易怒、智力障碍、癫痫发作、嗜睡、昏迷、全面性发育迟缓、生长不良、呕吐、腹痛、发作性共济失调、脑水肿。实验室检查发现高氨血症和低瓜氨酸血症时，应考虑OTCD的诊断，确诊需基因检测到OTC基因的致病突变。

1、对象和方法

1.1 入组患者

回顾性收集2023年5月温州医科大学附属第一医院收治的经实验室检查和基因检测确诊为OTCD的患者的临床资料。OTCD诊断依据：①血氨显著升高；②血瓜氨酸正常或降低；③尿乳清酸增高；④OTC基因检测到致病突变。符合以上4条即可诊断[1]。

1.2 方法

对患者的临床表现、实验室检查、影像学资料、血液氨基酸及酯酰肉碱谱、尿有机酸谱进行分析。在患者家属签署知情同意书的前提下，抽取患者及其父母静脉血，通过芯片捕获高通量测序进行全外显子组测序检测。本研究经本院伦理委员会批准。

2、结果

2.1 入院情况

患者，男，14岁，因“发热3 d，精神异常半天”入院，发病前3 d开始出现发热、咽痛、咳嗽等上呼吸道感染的症状，当地医院新型冠状病毒核酸检测为阳性，胸部CT正常，经布洛芬等解热、镇痛等处理无明显好转。病程第3天出现意识障碍[格拉斯昏迷评分（Glasgow coma scale,GCS）评分12分）]，烦躁不安，转我院进一步诊治。入院时体检：嗜睡，双侧瞳孔等大等圆，直径为3 mm，对光反射灵敏，眼底检查无法配合。颈软，刺痛下四肢可见活动，具体肌力检查无法配合，双侧Babinski征阳性，其余查体无法配合。患者父母为非近亲婚配。患者父母及患者家族内其他成员无相关遗传代谢病家族史。发病前无惊厥史，无肝病史，无高蛋白质食物摄入史，无阿司匹林服用史，生长发育史正常。入院时辅助检查：①实验室检查：入院时血氨为401μmol/L，血气分析显示失代偿性呼吸性碱中毒，凝血酶原时间为16.7 s，活化部分凝血活酶时间（43.7 s）稍延长，国际标准化比值（international normalized ratio,INR）为1.36，血常规和血生化未见明显异常。②影像学资料：发病后第4天脑部CT未见明显异常；脑部MRI平扫示两侧大脑半球脑回稍显肿胀，信号未见明显异常，增强后未见明显强化（图1）；胸部CT正常，腹部CT可见肝脏密度减低（轻度脂肪肝）。③腰椎穿刺术：脑脊液颜色透明，蛋白质、葡萄糖、氯化物、白细胞计数均在正常范围内，脑脊液氨浓度286μmol/L（比色法），隐球菌荚膜抗原阴性，脑脊液培养6 d未见细菌、真菌生长；脑脊液自身免疫性脑炎抗体如抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、抗CASPR2等12项抗体阴性。

图1 发病第5天脑部MRI图像

2.2 诊断与鉴别诊断

患者为青少年男性，生长发育正常，既往体健。急性起病，表现发热、头痛，进行性加重意识障碍。明确新型冠状病毒感染，二次胸部CT检查无异常，血气分析无低氧血症。诊断与鉴别诊断考虑：①新型冠状病毒合并急性坏死性脑病，进行性脑病和癫痫是常见临床表现特征，特征性MRI表现包括脑部对称T2/FLAIR高信号，多数病例存在丘脑受累；急性坏死性脑病不是病毒直接导致的神经细胞病变，也不属于适应性免疫介导的特异性自身免疫反应，而可能与细胞因子风暴导致的炎性综合征和个体遗传因素等相关，导致血脑屏障破坏，随后出现水肿、出血和坏死；患者发病后脑部MRI未见相关影像学表现，检测IL、TNF、干扰素等指标无明显升高，暂不考虑。②瑞氏综合征又称急性脑病合并内脏脂肪变性，是急性进行性脑病，可以发生在儿童至成年任何年龄，4～12岁最常见；病因尚不明确，但普遍认为病毒（如水痘病毒、EB病毒、流感病毒等）、药物（如阿司匹林）、有机农药、黄曲霉素；代谢性疾病等与瑞氏综合征的发病有关；实验室检查可出现白细胞、转氨酶、血氨升高；目前诊断瑞氏综合征缺乏金标准，是排他性诊断；该患者无相关诱因，虽然血氨增高明显，但发病数天内转氨酶仅是缓慢升高，因此不考虑。③自身免疫性脑炎，患者脑脊液常规、生化正常，影像学无异常病灶，该患者脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体阴性，可排除。④尿素循环障碍相关疾病：患者血氨升高，需除外尿素循环障碍相关疾病如鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、瓜氨酸血症等，必要时行相关基因检测。患者血氨异常升高，最高达3 171μmol/L，临床疑似诊断为OTCD，行高效液相色谱串联质谱法分析显示血瓜氨酸降低，甲硫氨酸升高；尿液有机酸分析显示尿嘧啶轻度升高，并行基因检测。

2.3 基因检测

患者基因检测（全外显子组测序）提示位于X染色体上的OTC基因存在突变，突变位点为c.284(exon3)T>C（图2），受其影响的氨基酸改变为p.L95S(p.Leu95Ser）。患者的致病突变来自母亲，其母亲的OTC基因中检测到杂合突变，但表型正常。患者的父亲为野生型基因，未检测到OTC基因的致病突变。该突变为目前尚未报道的新突变，在db SNP、gnom AD、千人基因组计划资料库等数据库中均未被收录。

图2 OTC基因结构、突变位点及Sanger测序验证峰图（OTC基因结构图来自ClinVar数据库）

2.4 治疗与转归

入院后意识障碍进行性加重，出现昏睡（GCS评分8分）。针对患者高血氨，对该患者进行米醋灌肠，停止蛋白质摄入，鼻饲高糖、高脂肪的营养液，静脉注射精氨酸针、门冬氨酸鸟氨酸针，同时加强脱水降颅压等对症支持治疗。降血氨药物治疗8 h后复查血氨降低至190μmol/L，意识障碍无改善；发病5 d内血氨进行性升高，最高达3 171μmol/L；转氨酶、肌酸激酶不同程度升高；血气分析显示代谢性酸中毒。发病5 d时，开始采用床旁连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy,CRRT),1 h后患者突发心室颤动，3 min内除颤成功，此后出现持续性昏迷（GCS评分3分）。经过3 d床旁CRRT治疗后，血氨浓度迅速降低，发病第6天为1 642μmol/L，发病第7天为1 060μmol/L，发病第8 d降低至436μmol/L，血氨变化见图3。发病11 d时复查头颅CT显示：弥漫性脑水肿和假性蛛网膜下腔出血（图4）。经积极治疗后患者意识未见好转，内环境紊乱进行性加重，发病第26天时家属决定放弃治疗后死亡。临床症状及血氨变化对照见表1。

图3 住院过程中血氨动态变化趋势

发病第5天血氨进行性升高，当天开始床旁CRRT治疗，2 d后血氨降低至286μmol/L，但住院过程中血氨控制仍不佳。CRRT：肾脏替代疗法。

图4 发病第11天时复查脑部CT，显示弥漫性脑水肿和假性蛛网膜下腔出血（白色箭头处）

表1 临床症状及血氨变化对照

3、讨论

OTCD是一种X连锁遗传病，是尿素循环障碍的最常见原因，占尿素循环障碍患者的57%～62%[1]。根据发病年龄的不同，可分为新生儿型（0～30 d）和晚发型（30 d后发病）。男性患者通常在新生儿期起病，而女性患者的起病年龄和症状严重程度取决于X染色体的失活模式[2]。主要的临床表现包括意识障碍、癫痫发作、生长发育迟缓、智力障碍、共济失调、呕吐、腹痛等。由于缺乏特异的临床表现，患者发病早期易被误诊为其他疾病如病毒性脑炎，但严重的高氨血症可提示患者存在尿素循环障碍。本例患者14岁起病，既往无生长发育异常，因“发热3 d，精神异常半天”入院，经生化、高效液相色谱串联质谱法分析、尿液有机酸分析、基因检测最终确诊，虽经积极救治，仍因严重脑水肿死亡。

OTC编码基因位于Xp21.1上，主要在肝脏和肠道中表达，在线粒体内催化鸟氨酸和氨基甲酰磷酸转化为瓜氨酸的生化过程。OTCD患者由于缺乏该酶，在摄入过量蛋白质、感染应激、禁食等诱因的作用下，出现意识障碍、精神异常、血氨升高等临床表现。实验室检测表现为严重的高氨血症和肝功能异常。高效液相色谱串联质谱法分析可发现血清中瓜氨酸和精氨酸的含量减低，尿液有机酸分析可显示尿嘧啶和乳清酸增高[3-4]。基因检测可发现位于X染色体上的OTC基因存在致病突变。在胚胎发育过程中，X染色体在体细胞中存在随机失活的现象。因此，该病的女性携带者一般不表现出相应的症状。本例患者表现为严重的高氨血症，出现谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，血清瓜氨酸降低，尿液有机酸分析显示尿嘧啶升高，基因检测到OTC基因的错义突变，符合OTCD的诊断。

氨主要通过单纯扩散作用进入大脑，对脑组织有很强的毒性作用，干扰脑组织正常的能量代谢，导致脑组织缺血缺氧并造成脑水肿，严重时可发生脑疝[5]。正常情况下，氨可在肝脏参与尿素循环合成尿素或在肾脏以铵离子的形式参与酸碱平衡的调节这两种途径被排出体外，而OTCD患者由于OTC的缺乏不能及时将氨合成尿素而排出体外。当血氨升高时，脑组织中的谷氨酸和氨在谷氨酰胺合成酶的作用下生成谷氨酰胺，星形胶质细胞内谷氨酰胺的积聚会引起细胞内渗透压的升高，从而导致星形胶质细胞肿胀[6]。除了干扰脑组织正常的能量代谢以外，氨也可干扰正常脑内神经递质的传递、轴突的生长发育、氨基酸的代谢、一氧化氮合成等生化过程而产生毒性作用[7-10]。慢性高氨血症可导致脑组织萎缩、脑室扩大、脱髓鞘等病变，可导致患者出现智力低下、脑性瘫痪的表现。

OTCD患者的影像学检查一般无特异性改变，在高氨血症急性期可表现为弥漫性脑水肿，脑部MRI可显示脑叶、脑室周围和大脑半球深部白质T2像和FLAIR像双侧对称性高信号[11-12]。脑水肿严重时可出现脑梗死、脑疝表现，危及生命。其他文献报告，患者接受治疗后复查的脑部MRI中，T2像和FLAIR像上脑叶和深部白质对称性高信号可消失，表现为双侧脑叶对称性萎缩[13]。慢性高氨血症主要表现为脑萎缩。在本例患者中，发病第4天脑部MRI可见两侧大脑半球脑回稍肿胀，发病第11天脑部CT显示弥漫性脑水肿、假性蛛网膜下腔出血。

OTCD的急性期治疗主要以对症治疗为主，如快速积极降低血氨水平、减轻脑水肿、稳定内环境、保护重要器官功能等，稳定期治疗方法包括避免诱发因素、口服抗高血氨药物、饮食管理、肝脏移植等[14]。高氨血症可导致癫痫持续状态和昏迷，并造成永久性大脑高级功能障碍，血氨峰值>1 000μmol/L的患者存活率低于血氨峰值<500μmol/L的患者。因此，在急性期的治疗中，快速控制高氨血症至关重要[15]。其中首选且最有效的方法是血液透析，其他方法如米醋灌肠、静脉注射葡萄糖、控制蛋白质摄入、补充精氨酸促进尿素循环也有一定效果。针对病程中出现的脑水肿，可酌情使用甘露醇、甘油果糖、呋塞米等药物减轻脑水肿。稳定期的治疗需尽量避免摄入过量蛋白质、感染、应激、长时间禁食等诱发因素，口服抗高血氨药物如苯甲酸钠、精氨酸、瓜氨酸等，饮食管理需增加必需氨基酸的摄入，并注意补充矿物质及维生素[14]。此外，肝移植是目前认为可治愈OTCD的方法，国内外均有此类报道[16-18]，并取得了一定的疗效。

OTC基因突变的位点并不固定，KIDO等[19]报道目前在OTC基因中发现523个突变，其中大部分为碱基置换（386个），其次是移码突变（55个），还有少部分为碱基缺失、重复、插入等突变类型。在碱基置换中最常见的是错义突变（330个），可表现为新生儿型或晚发型。患者临床表现的严重程度取决于基因突变对OTC蛋白的合成、折叠、活性中心的影响[20]。本例患者基因检测提示突变位点为c.284(exon3)T>C，这是一处目前还未被报道的错义突变，受其影响的氨基酸改变为p.L95S(p.Leu95Ser）。根据2019年美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomios,ACMG）指南，变异为不确定，依据如下：①中等致病证据（pathogenic/moderate,PM)1：该变异位于致病热点区（该变异左右10 bp范围内，存在3个以上致病性错义突变且无良性错义变异）；②PM2：正常人群数据库频率小于0.000 5(AD/XL）；③支持致病证据（PP)3：多种生物信息计算方法预测该变异对基因/基因产物有害或影响剪接的程度达到支持阈值水平。但结合患者进行性高氨血症和弥漫性脑水肿的临床表现，以及高效液相色谱串联质谱法分析、尿液有机酸分析的结果，可认为该突变的危害性与患者表型存在相关性。

OTCD是尿素循环障碍最常见的病因。男性患者一般起病较早，而本例患者起病晚，出现严重高氨血症，且OTC基因突变的位点在文献中尚未被报道。当儿童出现不明原因的意识障碍时，血氨监测在儿童急性中枢神经疾病中具有重要意义。可引起高氨血症的病因有：尿素循环障碍、有机酸血症、脂肪酸氧化缺陷、肝硬化，以及瑞氏综合征。OTCD主要通过临床表现、血氨检测、血氨基酸分析、尿有机酸分析，并结合基因检测确诊。早期快速降低血氨水平是改善预后的关键措施。稳定期可通过药物治疗、饮食控制、避免诱发因素等防治高氨血症，肝移植是目前有希望治愈OTCD的方法。

参考文献:

[3]王海军,王琪,李东晓,等.迟发型鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症8例临床表现及OTC基因分析[J].中国实用儿科杂志, 2018, 33(5):360-364.

[4]杨艳玲,常俊霞,袁云,等.迟发型尿素循环障碍的临床与实验室研究[J].中华神经科杂志, 2004(2):64-67.

30(679):377-381.

[14]孔元原,韩连书,杨艳玲,等.鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症诊治专家共识[J].浙江大学学报(医学版), 2020, 49(5):539-547.

[16]周光鹏,朱志军,孙丽莹,等.活体肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症3例报告及文献复习[J].首都医科大学学报, 2017, 38(6):824-826.

文章来源:陆旭聪,张海燕,陈为安.c.284位点突变导致鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的临床诊断[J].温州医科大学学报,2025,55(01):46-51.