脑血管疾病是我国居民死亡的重要原因,2020年我国农村､城市居民脑血管疾病死亡率分别为164.77/100000､135.18/100000,分别占农村､城市全因死亡的第2位和第3位[1]｡短暂性脑缺血发作(TIA)是脑血管疾病最常 见 的 病 因 之 一,若不及时预防控制,可短期内进展为急性缺血性脑卒中(AIS),危 及 患 者 生命安 全[2]｡颈 动 脉 粥 样 硬 化(CAS)斑 块 不 稳 定 是TIA发 生 及 进 展 为AIS的 重 要 原 因,因 此 及 时 预 测CAS斑块稳定性非 常 必 要[3]｡纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是 一 种 糖 蛋 白,能 通 过 影 响 纤 溶 系 统 平衡､炎症等机制促进动脉粥样硬化(AS)发生发展[4]｡研究报道,血清PAI-1水平升高与AIS患者病情加重有关[5]｡膜联 蛋 白A2(ANXA2)是 一 种 钙 依 赖 性 磷脂和膜结合蛋 白,能 通 过 调 节 炎 症､内 皮 功 能 和 血 脂代谢促进AS发 生 发 展[6]｡研 究 报 道,血 清ANXA2水平升高与颅内大动脉粥样硬化型AIS患 者 颅 内 动脉粥样斑块负荷及病情程度加重有关[7]｡基于此,本研究 就 探 讨 血 清PAI-1､ANXA2水 平 与TIA患 者CAS斑块 稳 定 性 的 关 系,以 期 为 降 低TIA患 者AIS风险提供更多参考｡

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2021年1月至2023年1月本院收治的131例TIA患者为TIA组,其中女58例､男73例,年龄31~80岁,平均(61.50±6.94)岁｡另选取同期46例 体 检 健 康 者 为 对 照 组,其 中 女20例､男26例,年龄25~75岁,平均(60.42±5.47)岁｡两组性别､年龄比较,差异 无 统 计 学 意 义(P>0.05),具有可比性｡纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)初诊;(3)TIA符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》[8]诊断标准;(4)有完整临床和颈动脉超声检查资料｡排除标准:(1)合 并 自 身 免 疫 性 疾 病;(2)既 往 有 创 伤性脑损伤､中 毒 性 脑 病､脑 出 血 等 脑 疾 病 史;(3)入 院时已进展为AIS;(4)血 液 系 统 疾 病;(5)先 天 性 脑 血管发育异常;(6)妊 娠 及 哺 乳 期 女 性;(7)恶 性 肿 瘤 患者;(8)颈部手术史､外伤史等无法测量颈动脉内膜中层膜厚度;(9)合并冠心病等其他AS疾 病;(10)近3个月内使用过免疫抑制剂､抗凝药物｡本研究经医院伦理委员会批准｡

1.2方法

1.2.1血清PAI-1､ANXA2水平检测

采集TIA患者入 院 时 和 体 检 健 康 者 体 检 时4 mL静 脉 血,以1500×g离心15min,收集上清液,使用上海富雨生物科技有限公 司 提 供 的PAI-1酶 联 免 疫 吸 附 试 验 试剂盒(编号:FY-04151H1),上海柯雷生物科技有限公司提供的ANXA2化 学 发 光 免 疫 法 试 剂 盒(编 号:E-CL-H0366c),检测血清PAI-1､ANXA2水平｡

1.2.2资 料 收 集

收 集TIA患 者 性 别､年 龄､嗜 好(吸烟､饮酒)､合并症､TIA风险(使用ABCD2评分评估,0~3､4~5､6~7分分别为低风险､中等风险､高风险)[9]和血脂四项等资料｡

1.3颈动脉超声

入院次日选择彩色多普勒超声诊断系统(日本日立阿洛卡,型号:ProSoundsSD-3500,凸阵探头或微凸探头)对TIA患者进行颈动脉超声检查,使用二维成像测量颈动脉内膜-中膜厚度(IMT),彩色多普勒 血 流 显 像 超 声 测 量 动 脉 斑 块 形 态｡由2名影像学医师 用 双 盲 法 阅 片,根 据《头 颈 部 血 管 超 声若干问题的专家共识(颈动脉部分)》[10]评估TIA患者CAS斑块及其稳定性,颈动脉IMT≥1.5mm,且局限性增厚或凸出于血管腔内,并高出周边IMT的1/2定义为CAS斑块形成;若存在溃疡型斑块或斑块破裂､斑块内出血或大脂质核 心､斑块内新生血管 则表示CAS斑块不稳定｡根据TIA患者CAS斑块稳定性分为不稳定组(64例)和稳定斑块/无斑块组(67例)｡

1.4统 计 学 处 理

采 用SPSS28.0软 件 对 数 据 进 行处理和分析｡呈正 态 分 布 的 计 量 资 料 以x±s表 示,组间比较 采 用t检 验;不呈正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用U检验;计数资料以例数和百分率表示,组间比较采用χ2检验;采用多因素Logistic回归分析TIA患者CAS斑块稳定性的影响因 素;采用受试者工作特征(ROC)曲 线 分 析 血 清PAI-1､ANXA2水平对TIA患者CAS斑块不稳定性的预测价值,Delong检验比较血清PAI-1､ANXA2水平单独与联合预测TIA患者CAS斑块不稳定性的曲线下面积(AUC)｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结 果

2.1 TIA组 与 对 照 组 血 清PAI-1､ANXA2水 平 比较

TIA组 血 清PAI-1､ANXA2水 平 高 于 对 照 组(P<0.05),见表1｡

表1  TIA组与对照组血清PAI-1､ANXA2水平  比较

2.2单因素 分 析

TIA患 者CAS斑 块 稳 定 性 的 影 响因素 单 因 素 分 析 显 示,不 稳 定 组 年 龄 大 于 稳 定 斑块/无斑块组,吸烟比例､饮酒比例､高血压比例､TIA风险和PAI-1､ANXA2水平高于稳定斑块/无斑块组(P<0.05),两 组 其 他 资 料 比 较,差 异 无 统 计 学 意 义(P>0.05)｡见表2｡

2.3多 因 素Logistic回 归 分 析

TIA患 者CAS斑 块稳定性的影响因素 以TIA患CAS斑块稳定性为因变量(不稳定/稳定和无斑块=1/0),以表2单因素分析中差异有统计学意义(P<0.05)的项目年龄､吸烟､饮酒､高 血 压､TIA风 险､PAI-1､ANXA2为 自 变 量,建立影响TIA患者CAS斑块稳定性的多因素Logis-tic回归模型｡结果显示,吸烟､TIA高风险､PAI-1升高､ANXA2水 平 升 高 为 影 响TIA患 者CAS斑 块 稳定性的独立危险因素(P<0.05)｡见表3｡

2.4血清PAI-1､ANXA2水 平 对TIA患 者CAS斑块不稳定性 的 预 测 价 值

通 过Logistic回 归 拟 合 血清PAI-1､ANXA2水 平 联 合 预 测 概 率[Ln(P/1-P)=-12.304+0.205×PAI-1+1.694×ANXA2],绘制血清PAI-1､ANXA2水平单独与联合预测TIA患者CAS斑块不稳定性的ROC曲 线,计 算 和 比 较AUC｡结果显示,血清PAI-1､ANXA2水平联合预测的AUC为0.879,大于血清PAI-1､ANXA2水平单独预测的0.788､0.783(Z=2.941､3.112,P =0.003､0.002)｡见表4｡

表2 单因素分析TIA患者CAS斑块稳定性的影响因素

表3 多因素Logistic回归分析TIA患者CAS斑块稳定性的影响因素

表4 血清PAI-1､ANXA2水平对TIA患者CAS斑块不稳定性的预测价值

3、讨 论

TIA是因局部 脑､脊 髓､视 网 膜 缺 血 引 起 一 过 性神经功能缺损的脑血管疾病,近年来随着各种慢性疾病发病率的增加和人均寿命延长,TIA患病率也持续增加[11]｡因TIA通常持续时间小于1h,常常被患者忽视,但TIA患者不稳定CAS斑块破裂后可促进血栓形成,累及 脑 血 管 导 致AIS发 生,相 关 分 析 指 出,TIA发病后2､7､30､90d内进展为AIS的比例分 别为5%､9%､10%､10%~20%[12]｡故早期发现和干预CAS斑块不 稳 定 性 十 分 关 键,颈 动 脉 超 声 虽 然 能较准确地识别CAS斑 块 及 其 稳 定 性,但 仍 需 人 为 评估,主观性强[10]｡血清指标取样方便且廉价,适 合 用于广大TIA患者CAS斑块稳定性筛查｡AS的发生发展涉及炎症反应､凝血异常､内皮损伤､氧化应激､细胞外基质降解､新生血管形成等多种机制,其中炎症 反 应､氧 化 应 激､细胞外基质降解､新生血管形成等增加AS斑块不稳定性从而促进血栓形成[13-14]｡纤溶酶原激活物/纤溶酶即纤溶系统是预防血管内血栓形成的内源性防御机制之一,当纤溶系统活性 降 低 则 会 促 进AS及 血 栓 发 展[15]｡PAI-1是 主要由血管内皮细胞在炎症因子刺激下表达的一种纤溶酶原活化抑制物,具有抑制纤维蛋白溶解和调节纤溶系统平衡的作用,因此常被作为反映纤溶系统失衡的标志物之一[16]｡基于PAI-1与纤溶系统的关系,近年来血清PAI-1水平及PAI-1基因多态性 被 报 道 与AIS发生风险有关[5,17]｡有学者指 出,血 清PAI-1水平升高与高尿酸血症患者CAS狭窄加重有关[18]｡然而关于PAI-1与TIA患者CAS斑块稳定性的关系尚未可知｡本研究结果显示,TIA患者血清PAI-1水平升高,考虑原 因 可 能 是TIA患者纤溶系统失调导致PAI-1水平上调｡本 研 究 结 果 还 显 示,PAI-1水 平 升高是影响TIA患 者CAS斑块稳定性的独立危险因素,提示PAI-1水 平 升 高 会 增 加CAS斑 块 不 稳 定 风险｡其原因可能是,PAI-1由炎症因子刺激血管内皮而产生,PAI-1水平越高提示炎症反应越强,炎症反应通过破坏斑块纤维帽增加CAS斑块不稳定性[19]｡此外,纤溶系统失衡可上调促血管生长因子和基质金属蛋白酶参与新 生 血 管 形 成､细 胞 外 基 质 降 解 等 过 程,PAI-1作为纤溶系统失衡标志物也 参与该过程[20]｡因此笔者推测PAI-1水 平 升 高 还 可 能 通 过 新 生 血 管形成､细胞外基质降解导致纤维帽变薄,增加CAS斑块不稳定性[13-14]｡ANXA2是由 树 突 状 细 胞､上 皮 细 胞､滋 养 层 细胞､单核/巨噬细胞等多种细胞产生,并广泛分布于各种真核细 胞 膜､细胞质和细胞外液的一种多功能蛋白,参与包括细胞增殖､凋亡､新生血管形成､炎症､脂质代谢等多种病理生理过程[6]｡在 高 脂 饮 食 建 立 的AS小鼠模型 中,下 调ANXA2能 减 少 巨 噬 细 胞 炎 症因子 释 放,延 缓AS进 展[21]｡ZHANG等[22]研 究 显示,下调内皮细胞中ANXA2能降低单核细胞黏附和内皮细胞活化,进而延缓载脂蛋白E基因敲除小鼠的AS斑块进展｡WANG等[23]研究显示,ANXA2能激活蛋白激酶B/核 因 子-κB和细胞外调节蛋白激酶信号传导,促进巨噬细胞迁移和血管内皮生长因子表达,通过炎症和血管生成促进AS进展｡这些研究说明ANXA2具有重要的促AS形成作用｡临床研究指出,ANXA2水 平 升 高 会 增 加AIS患 者 颅 内AS负荷[7]｡因此推测ANXA2可能与TIA患者CAS斑块稳定 性 有 关｡ 本 研 究 结 果 显 示,TIA患 者 血 清ANXA2水平升高,ANXA2水平 升 高 是 影 响TIA患者CAS斑 块 稳 定 性 的 独 立 危 险 因 素,提 示ANXA2升高会增加CAS斑块不稳定风险｡分析其机制可能如下:(1)ANXA2水平升高能通过单核细胞迁移､激活蛋白激酶B/核因子-κB信号通路促进炎症反应,炎症反应破坏斑块纤维帽导致CAS斑块不稳定风险增加[6];(2)ANXA2水平升高能上调血管内皮生长因子表达,通过促进 斑 块 内 新 生 血 管 形 成,使 斑 块 内 出 血增加从而CAS斑块不稳定风险[23];(3)ANXA2还是一种细胞表面纤维蛋白溶解 受 体,ANXA2产 生 的 纤溶酶能促进斑块外基质降解,使斑块纤维帽变薄而增加CAS斑块不稳定风险[24]｡

本研究结果还显示,存 在 吸 烟 和TIA高 风 险 的TIA患者,CAS斑块不稳定性的风险更高｡分析其机制可能如下:香 烟 烟 雾 能 诱 导 血 管 炎 症 和 氧 化 应 激,破坏斑块 纤 维 帽 导 致CAS斑块不稳定性的风险增加[25]｡TIA风险(ABCD2评 分)越 高 说 明TIA患 者进展为AIS的风险更高,间接说明TIA患者CAS斑块不稳 定 性 更 高[26]｡本 研 究ROC曲 线 显 示,血 清PAI-1､ANXA2水 平 最 佳 临 界 值 为38.72ng/mL､2.62pg/mL时,预测TIA患者CAS斑块不稳定性的AUC为0.788､0.783,血清PAI-1､ANXA2水平联合预测的AUC为0.879,较血清PAI-1､ANXA2水平单独预测效 能 更 好｡这 说 明 血 清PAI-1､ANXA2水 平可能成为TIA患者CAS斑块不稳定的评估指标,同时检测血清PAI-1､ANXA2水 平 能 更 好 地 指 导 临 床预测,以便及时干预｡

综上所述,TIA患者血清PAI-1､ANXA2水平升高,是CAS斑块不稳定的独立危险因素,血清PAI-1､ANXA2水平联合对TIA患者CAS斑块不稳定具有较高的预测价值｡

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基金资助:江苏省医学科研项目(S2020030);

文章来源:赵全,钱时德,胡子奇,等.血清PAI-1､ANXA2水平与短暂性脑缺血发作患者颈动脉斑块稳定性的关系[J].国际检验医学杂志,2025,46(05):543-547.