银屑病是一种以角质形成细胞角化过度或角化不全，伴炎性细胞浸润的急、慢性免疫失衡类疾病[1]，表皮角质形成细胞角化过度或角化不全、微血管形成、炎性细胞浸润贯穿疾病发病过程的始终，具有病程长且易复发的临床特点。近年来，代谢异常与银屑病的发病关系研究成为一大热点，研究者利用代谢组学分析技术平台研究发现在银屑病患者中，普遍存在糖脂类及蛋白代谢异常现象，且特异性代谢物与银屑病的严重程度及分型具有明显相关性[2,3]。这些异常代谢产物干预角质形成细胞及血管内皮细胞等银屑病相关细胞的正常分化过程，出现棘层增厚、角化过度或角化不全等病理改变，且干预过程存在记忆性，导致病变过程易复发[4]。阐明银屑病发病的代谢异常靶点，为本病提供精准诊疗具有重要现实意义。胰岛素样生长因子（IGF)-1是机体重要的内分泌调节因子，通过与IGF-1受体（IGF-1R）结合，在银屑病患者表皮层面干扰角质形成细胞增殖与分化过程[5]。因此，本文就IGF-1参与银屑病的发病机制作一简要综述。

1、IGF-1通过调控磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（Akt）信号通路参与银屑病发病过程的研究

PI3K/Akt信号通路是机体重要的生长因子调节通路[6]，可通过调控下游炎症因子的数量，刺激病理微血管新生，参与银屑病发病[7]。高冬蕴[8]研究发现，间充质干细胞（MSCs）分泌的IGF-1可通过降低创面胰岛素抵抗，激活PI3K/Akt信号通路，提高细胞增殖能力，增强糖脂类代谢速率，促进创面新生血管形成。Yu等[9]研究发现，在病理状态下，Akt去磷酸化过程加速血管平滑肌细胞的增殖，加重炎症反应，增加病理微血管新生。Jin等[10]在此研究基础上发现，IGF-1可激活PI3K/Akt信号通路，刺激内皮细胞分泌一氧化氮（NO）和内皮素（ET)-1，维持血管正常理化性质。但在应激状态下，NO/ET-1比例失衡，血管紧张性升高，可导致血管异常重塑。Josse等[11]研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）异常增殖可激活PI3K/Akt信号通路，刺激巨噬细胞和内皮细胞分泌白细胞介素（IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎症因子，诱导炎症级联反应。上述研究均表明，IGF-1可参与PI3K/Akt信号通路的调控，诱导NO/ET-1比例失衡，导致微血管新生、内皮细胞异常增殖以及刺激巨噬细胞和内皮细胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子，干预银屑病的发病环节（图1）。

2、IGF-1通过调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路参与银屑病发病过程的研究

MAPK是一种细胞内外的信号传导通路，主要通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、细胞外信号调节激酶（ERK 1/2）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶5(ERK5)4条亚通路来调节靶细胞增殖、分化、衰亡及抗炎免疫过程。Rodrigues等[12]研究发现小分子酪氨酸磷酸化抑制剂NT157可通过MAPK通路的相关基因靶点作用抑制IGF-1R/胰岛素受体底物（IRS）信号通路活性，降低细胞活性，延长细胞生命周期。魏强等[13]研究发现双氢青蒿素可通过MAPK/NF-κB信号通路靶点降低细胞活性，降低炎症因子IL-1β、IL-18、IL-6、趋化因子配体（CXCL)-1的表达，从而减轻银屑病的皮损表现。周文娇等[14]研究发现L-22可通过调节MAPK通路，发挥抗炎作用，抑制角质形成细胞的增殖、分化能力，降低银屑病皮损的严重程度。MAPK通路主要通过调节表皮角质形成细胞增殖、分化以及亚通路的抗炎作用来干预银屑病的发病，其中ERK5亚通路调节银屑病的作用机制尚无有效研究，以下主要从其他3个亚通路简述其对于银屑病发病的干预作用（图2）。

2.1 p38 MAPK信号通路的调控

p38 MAPK在炎症因素刺激、细胞内外渗透压变化、感受紫外线异常及生理应激情况下均可被激活，启动磷酸化过程[15]。Bae等[16]研究发现，IGF-1通过激活p38 MAPK通路磷酸化，刺激人气道上皮细胞黏蛋白（MUC)8和MUC5B基因表达。罗锐等[17]研究发现，IGF-1可延长由IL-1β诱导的颞下颌关节软骨细胞寿命，此过程与减轻p38 MAPK通路磷酸化过程相关。周小芬等[18]研究发现，降低IGF-1R表达，可抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡过程，与干预p38 MAPK通路磷酸化相关。Mc Bain等[19]研究发现，在代谢异常情况下，IGF-1可通过干预p38 MAPK过程，延长细胞周期。上述研究均发现，在细胞内外环境改变的情况（如炎症因素、应激状态等）下，IGF-1可通过激活p38 MAPK信号通路磷酸化过程，缩短细胞生命周期，促进细胞凋亡，启动靶细胞异常凋亡的发病过程，其对于银屑病的病理作用机制还有待进一步研究。通过干预IGF-1在机体内的表达，抑制下游细胞凋亡过程，是否可作为减缓银屑病发病的作用靶点成为进一步研究的方向。

图1 IGF-1通过调控PI3K/Akt信号通路参与银屑病发病过程示意图

2.2 ERK 1/2信号通路的调控

ERK 1/2是MAPK通路的第3级亚传导通路，将刺激信号传导至细胞核内特定靶点，激活细胞周期蛋白（cyclin D)1表达，促进细胞的分裂、分化[20]。Liu等[21]研究发现，外界压力干预情况下，IGF-1R表达被抑制，ERK通路活性下降，PI3K蛋白表达下调，从而干预VEGF含量，影响瘢痕形成。Zhang等[22]研究表明，在肿瘤疾病的异常代谢环境中，IGF-1表达增加，激活IGF-1/IGF-1R/ERK通路，增加肿瘤细胞相关的微血管数量。李俏敏等[23]研究发现，在抗癌治疗中，下调IGF-1表达，可通过抑制ERK途径，抑制肿瘤细胞对外环境的侵袭能力。Gan等[24]研究发现，在高糖代谢环境中，IGF-1可通过激活ERK通路，刺激骨髓基质细胞增殖与分化能力。上述研究表明，在不同的代谢环境中，IGF-1可通过应激激活ERK途径，增加微血管形成，并可增强代谢异常类细胞对外界的侵袭能力。但对于构成银屑病发病中微血管增多的病理基础是否有相同影响，是否可通过干预相关通路的表达来抑制银屑病新发皮损面积的扩大，值得进一步研究与探讨。

2.3 JNK信号通路的调控

JNK在应激状态下以磷酸化过程，激活下游的Smads信号通路相关蛋白4(Smad4）等，改变细胞生命活动周期，同时可使血清中TNF-α和IL-6含量增加，诱导炎症病变的发生[25]。Liu等[26]研究发现，IGF-1R表达被抑制，可下调JNK通路磷酸化过程，降低人牙髓间充质干细胞（DPMSCs）的增殖分化能力。Oh等[27]研究表明，L-精氨酸可通过增加细胞内IGF-1的表达，激活JNK磷酸化过程，加速体外培育肝细胞的生长和分化。Nazli等[28]研究发现，高脂状态可激活JNK磷酸化过程，逆向抑制IGF-1功能，从而调节细胞代谢周期。Ma等[29]研究发现可通过抑制IGF-1来干预JNK和p38MAPK信号通路，控制成骨细胞的分化能力。上述研究表明，IGF-1高表达可激活JNK通路磷酸化过程，激活下游炎症因子TNF-α及IL-6的表达，干扰免疫细胞正常的增殖及分化过程，构成银屑病发病的炎症侵袭病理基础及细胞异常分化激活机制，促进银屑病的发病。

图2 IGF-1通过调控MAPK信号通路参与银屑病发病过程示意图

3、IGF-1通过调控核转录因子（NF）-κB参与银屑病发病过程的研究

NF-κB在应激状态下激活后可调节细胞基因转录水平，从而调控细胞生命周期，启动Toll样受体4(TLR4）炎性通路，参与银屑病的发生和发展[30]。有研究发现，在表皮损伤等触发事件后，CARD14基因罕见的功能获得性突变会启动角质形成细胞募集炎性细胞的过程，使得表皮发炎和再生的恶性循环长期存在，这是银屑病发病的标志。Jordan等[31]在此基础上研究发现，CARD14中另外15个基因的罕见致病性突变，也会刺激TNF-α诱导的NF-κB通路，产生银屑病皮损。CotoSegura等[32]研究发现，NFKBIZ基因是NF-κB的核蛋白抑制剂，在银屑病的发病机制中起着重要作用。Nair等[33]进一步研究支持在NF-κB通路调节途径中，存在2种基因多态性与银屑病的发病密切相关。杨志波等[34]研究发现，角质形成细胞特异性缺失Traf2，破坏了TNF介导的NF-κB和MAP激酶信号传导过程，导致表皮增生和银屑病皮肤炎症反应。Zhao等[35]研究发现，在治疗过程中IGF-1可抑制NF-κB通路的激活，逆转TNF-α诱导的肌细胞异常分化及凋亡过程。上述研究从CARD14基因、NFKBIZ基因层面阐释NF-κB通路存在银屑病的易感基因靶点，并且研究证实IGF-1可用于逆转NF-κB通路活性，抑制TNF-α炎症因子释放，调节细胞异常凋亡过程（图3）。

4、IGF-1通过调控靶向Janus激酶（JAK）-信号传导和转录激活因子（STATs）参与银屑病发病过程的研究

JAK-STAT通过胞外因子与膜上受体结合，激活JAK,STAT磷酸化后与细胞核靶点基因相互作用，调节下游炎性细胞因子[IL-6、IL-12、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23、干扰素（IFN）-γ及TNF-α]，是银屑病发病中重要的信号传导通路[36]。Wcisło-Dziadecka等[37]研究发现，乌司奴单抗是一种单克隆抗体，能与IL-12和IL-23共同作用的p40亚单位结合，阻止JAK-STAT信号通路磷酸化。在治疗期间，患者银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）、社会适应行为量表（BSA）和皮肤病生活质量指数量表（DLQI）值逐渐降低。有研究进一步得出，乌司奴单抗治疗银屑病患者40周后，STAT1、STAT3、STAT4、IL17和SOCS2基因表达被抑制，JAK-STAT通路转录活性降低[38]。有研究表明，口服选择性JAK1抑制剂INCB039110治疗稳定、慢性斑块状银屑病患者28 d后，患者静态医师全面评估评分（s PGA）显著降低，JAK/STAT通路中炎症因子水平也降低[39]。贺荣霓等[40]研究发现，IGF-1可抑制JAK2/STAT3通路转录活性，减少多巴胺能神经元细胞的凋亡小体出现。上述研究表明，许多银屑病治疗药物利用抑制JAK-STAT通路转录活性，减少下游炎症因子IL-6、IL-12、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23、IFN-γ、TNF-α及银屑病相关基因STAT1、STAT3、STAT4、IL17和SOCS2的高表达，从而达到治疗效果（图4）。而IGF-1也可起到JAK-STAT通路抑制剂效果，能否作为治疗银屑病有效且安全的作用靶点，还有待进一步研究。

5、IGF-1参与银屑病的免疫、代谢异常过程的研究

银屑病的发病机制复杂，免疫异常诱导的炎症反应直接参与疾病的发生和发展。mi RNA是银屑病发病机制探索的新方向。目前约有250个mi RNA通过下游RNA靶点调节，作用于免疫和炎性通路，干扰角质形成细胞的增殖、分化，形成银屑病发病的表观网络失衡状态，其中mi R-99作为mi RNA家族的分支，被认为是银屑病发病的潜在靶向标志物。银屑病患者血清中IGF-1含量升高，与IGF-1R相结合，受mi R-99反向调节，形成角质形成细胞的银屑病样的病理改变过程。在银屑病的发病过程中，mi R-99与IGF-1R存在正负调节机制，即IGF-1R在银屑病患者中高表达，从而诱导表皮细胞的异常增殖；mi R-99在银屑病发病过程中含量降低，抑制作用削弱，致使下游AKt通路传导异常，进而诱导靶蛋白Mtorc1表达，使得银屑病患者糖类、脂质及蛋白代谢异常发生（图5)[41]。Ichihara等[42]研究表明，mi R-99高表达，可降低IGF-1R水平，进而干预角质形成细胞增殖、分化过程。临床应用中，严张仁[43]在此前研究基础上采用中药竹黄颗粒治疗寻常性银屑病患者8周后，银屑病患者mi RNA-99表达上调，PASI积分明显下降，临床有效率达80%，但未研究中药具体成分对于mi RNA-99的调控作用。目前，银屑病与特异性mi RNA的相关性研究起步较晚，随着桥连同位素标记技术和高通量测序技术的进一步发展，寻找银屑病患者体内特应性mi RNA靶点蛋白，通过干预代谢、免疫因子水平，干扰特异蛋白表达，可成为治疗银屑病的突破口。

图3 IGF-1通过调控NF-κB参与银屑病发病过程示意图

通过探究银屑病发病的经典通路PI3K/AKT、MAPK、NF-κB、JAK-STAT中IGF-1可能的作用靶点，从基因特异性表达、细胞异常增殖分化、微血管新生途径得出，IGF-1在银屑病的发病中至关重要。但是研究内容未能说明，IGF-1对于特殊类型的银屑病，如关节病性银屑病和脓疱性银屑病，是否也存在相同的作用靶点；对于个体差异，如年龄、性别、生活环境差异，是否存在特应性靶点，也未作相关阐述；研究内容缺乏连续性，缺乏大样本的临床验证过程；对于IGF-1能否作为银屑病的治疗靶点，从基因或细胞层面作出调控干预是否有效，还有待进一步的科研数据支持。目前，临床治疗从代谢调节入手，干预银屑病患者免疫异常作用的蛋白靶点研究还有欠缺，寻找积极有效的IGF-1干预药物作用靶点，探讨其治疗银屑病的有效率，成为下一步治疗银屑病的研究方向。

上述相关研究均支持银屑病是代谢异常类疾病，提示利用表皮生长因子受体基因的特异性检测技术，明确IGF-1干预银屑病的特定基因靶点，从易感基因高表达、炎性细胞的异常浸润、微血管内外环境改变的途径，调节细胞异常代谢过程，可作为银屑病精准治疗的新手段。利用代谢产物分析检测技术、精准诊疗新代谢标志物和药物新靶标的研发，使银屑病的诊疗过程成为个体化医疗服务过程，进一步提升疗效，减少复发，是银屑病的治疗目标。

图4 IGF-1通过调控JAK-STATs参与银屑病发病过程示意图

图5 IGF-1参与银屑病的免疫、代谢异常过程示意图

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文章来源：郭斐斐,王思农,周文丽,牛凡红,刘婧.胰岛素样生长因子1干预银屑病发病机制的研究进展[J].临床皮肤科杂志,2022,51(02):118-123.