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生物制剂或小分子靶向药物治疗难治性毛发红糠疹六例疗效评价

2025-08-08 34 上传者：管理员

摘要：目的:评价生物制剂或小分子靶向药物治疗难治性毛发红糠疹(PRP)的疗效及安全性｡方法:回顾性分析2020年1月至2023年12月就诊于我院的PRP患者的临床资料,所有患者均接受过系统治疗但效果欠佳｡本文中治疗药物包括司库奇尤单抗､托法替布或阿普米司特｡通过银屑病皮损面积和严重度指数(PASI)评分评估疗效,记录治疗起效时间､达标率､最终改善率及不良反应｡结果:共分析6例患者,其中1例给予司库奇尤单抗,1例给予阿普米司特,2例给予托法替布,2例给予阿普米司特联合阿维A治疗｡治疗4周时,4例达到PASI50｡随访32~54周,最终PASI改善率达PASI902例､PASI754例｡所有患者均未出现严重不良反应｡结论:生物制剂及小分子靶向药物治疗难治性PRP疗效显著,且安全性好｡

关键词：
司库奇尤单抗
慢性鳞屑
托法替布
毛发红糠疹
阿普米司特
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毛发红糠疹(pityriasisrubrapilaris,PRP)是一种少见的慢性鳞屑性角化性炎症性皮肤病,可发展成红皮病,严重影响患者生活质量[1]｡该病治疗较困难,常出现因疗效欠佳或难以耐受药物不良反应而停药的难治性患者｡生物制剂及小分子药物用于治疗PRP的临床疗效及其安全性方面的认识仍有局限｡本研究拟总结我科分别接受司库奇尤单抗注射液､枸橼酸托法替布片､阿普米司特片的难治性PRP患者的资料,旨在评价生物制剂或小分子靶向药物治疗PRP的疗效,为临床治疗提供参考｡

1､对象与方法

1.1研究对象

选取2020年1月至2023年12月在河北工程大学附属医院皮肤科确诊,并接收生物制剂或小分子药物治疗的PRP患者｡纳入标准:①经临床和/或皮肤组织病理明确诊断为PRP,年龄≥18岁;②既往接受过维A酸类药物等系统治疗和/或紫外线光疗无效或不耐受者;③接受生物制剂或小分子药物治疗｡排除标准:①临床资料不完整,诊断不明确患者;②无法按规定完成用药及随访要求者｡治疗过程中若出现严重不良反应及疗效不佳可终止治疗｡本研究符合«世界医学会赫尔辛基宣言»人体医学研究的伦理准则,所有患者均已签署知情同意书｡

1.2方法

1.2.1收集资料

回顾性分析患者的临床特征､组织病理特点及治疗方案,重点分析评价其治疗方案及效果｡

1.2.2疗效评估

评估治疗前后PRP患者银屑病皮损面积和严重度指数(psoriasisareaandseverityindex,PASI)评分,PASI改善率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%,达到PASI50即为起效｡记录6例患者达到PASI50所需时间,治疗12周时PASI50达标率,治疗24周时PASI75达标率及随访至今最终PASI改善率｡

2、结果

2.1临床资料

6例患者中,女5例,男1例;年龄33~84岁,病程为2~24个月｡其中2例患者为母女关系,对其半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶募集域蛋白14基因(caspaserecruitmentdomain14,CARD14)外显子进行直接测序,无基因突变;余患者无类似疾病家族遗传史｡其中1例患者自诉接触“除草剂”后发病,余患者未诉明显诱因｡

2.2皮损表现及自觉症状

4例患者皮损表现为暗红色角化性丘疹､毛囊角栓;4例患者有掌跖角皮病;2例患者发展为红皮病,皮损中央可见正常皮岛｡6例患者均有不同程度瘙痒症状｡

2.3临床诊断

6例患者中有4例确诊前被误诊,分别误诊为银屑病(2例)､日光性皮炎(1例)及湿疹样皮炎(1例)｡

2.4组织病理

皮损组织病理表现为交替出现的角化不全及角化过度,真皮浅层及小血管周围少量淋巴细胞浸润(图1)｡

2.5疗效

6例患者均曾系统应用阿维A胶囊20~40mg/d,口服2个月~2年,1例患者出现血脂增高后停药;均曾外用糖皮质激素;3例患者曾配合UVB治疗;2例患者曾系统应用甲泼尼龙针40mg/d联合阿维A胶囊治疗2周;所有患者经治疗后效果均欠佳｡随后1例采用司库奇尤单抗注射液300mg/次,分别于第0､1､2､3､4周注射1次,之后每4周1次;2例采用枸橼酸托法替布片5mg,2次/d;1例患者采用阿普米司特片第1~5天按初始计量滴定,第6天开始30mg,2次/d;2例阿普米司特片用法同上,并联合阿维A胶囊20mg/d｡治疗12周,6例患者PASI50达标率为100%;治疗24周,PASI75达标率为100%,随访32~54周,2例患者取得PASI90｡见表1､图2｡

2.6安全性评价

治疗期间,所有患者均未出现严重不良反应｡只有1例患者应用阿普米司特片后偶有头晕,实验室指标均未见明显异常｡

图1交替出现的角化不全及角化过度,真皮浅层及小血管周围少量淋巴细胞浸润

表16例毛发红糠疹患者的临床特征､治疗方案及疗效

图2患者6治疗前后皮损表现

3、讨论

PRP发病原因及发病机制尚不明确,可能与遗传､内分泌功能障碍､维生素A缺乏､自身免疫性疾病､肿瘤､感染､创伤､预防接种等有关[2]｡PRP家族性病例可能与CARD14基因突变导致角质形成细胞和炎症细胞中核因子κB(nuclearfactorkappa-B,NF-κB)激活有关[3]｡Ring等认为CARD14基因突变引起的相关丘疹鳞屑性损害(CARD14-associatedpapulosquamouseruption,CAPE)发病年龄大多<1岁,表现为银屑病或PRP皮损,易累及面部,对常规用药不敏感[4]｡本研究中患者5与6为母女关系,初次发病时间为中年期或老年期,检测CARD14无基因突变,考虑与CAPE无关,可能是另外机制引起NF-κB信号通路的激活｡患者5为接触“除草剂”7天后出现皮损,宁昕等报道1例除草剂(硝·烟·莠去津)诱发PRP样皮疹的患者,认为可能与除草剂诱发迟发型超敏反应有关,采用阿维A胶囊口服4周后效果显著[5],本研究中该患者经阿维A胶囊､光疗等综合治疗12周后效果欠佳,改为阿普米司特片联合阿维A胶囊治疗6周后皮损好转,故化学制剂或药物诱发的PRP的发病机制和最佳治疗方法还有待进一步研究和探讨｡

本研究中6例患者有4例被误诊,提示PRP临床诊断仍有一定挑战性,尤其临床表现为红皮病或类似银屑病表现时,组织病理检查非常必要｡PRP病理特点为:呈棋盘状分布,即在水平方向及垂直方向上有交替存在的角化过度和角化不全;棘层不规则增厚,真皮血管周围轻度淋巴细胞浸润,偶可见棘层松解及嗜酸性粒细胞增多[6]｡本组6例患者进行病理检查后均确诊为PRP｡

PRP与银屑病具有相似的临床特征,其发病机制也有部分重叠,因此二者常采用高度相似的药物治疗[7]｡Feldmeyer等[8]发现PRP患者皮损中IL-23/Th17轴相关细胞因子上调,并且Th17相关细胞因子的表达水平降低与PRP患者临床和组织学改善程度平行,表明IL-23/Th17轴在PRP的发病中起到一定作用｡Napolitano等[9]纳入86例PRP患者单独或联合应用抗IL-17､抗IL-12/IL-23或抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗的系统回顾结果为50%~78%患者病情明显或完全缓解,提示生物制剂是治疗难治性PRP单独或联合治疗的有效方法｡我国学者报道了一例采用司库奇尤单抗注射液成功治疗PRP的患者,同时统计了国外12例同类病例,提示即使常规治疗和其他生物制剂治疗失败的患者,司库奇尤单抗仍然可以作为一种治疗选择,使患者获得临床改善,但仍需更多的临床试验评价其在PRP中的疗效和安全性[10]｡本研究中1例患者采用了司库奇尤单抗注射液治疗8周后起效,随访54周未见药物不良反应,证明靶向IL-17生物制剂对毛发红糠疹起效快,安全性较好｡

枸橼酸托法替布是一种非选择性JAK抑制剂,其作用机制可能为直接抑制JAK-STAT通路的激活,阻断IL-17､IL-12/IL-23､IL-23､TNFα等细胞因子的高表达,从而抑制免疫炎症反应｡近年来,关于托法替布治疗毛发红糠疹的相关报道较少｡Tan等[11]对一例阿维A治疗失败的PRP,采用托法替布治疗,观察到良好的治疗效果｡Ying等[12]报道一例对阿维A胶囊及依奇珠单抗抵抗的PRP,采用托法替布5mg口服2次/d,治疗1周后皮损明显好转,4周皮损基本消退｡本研究中2例患者采用枸橼酸托法替布后效果显著,无不良反应发生,且枸橼酸托法替布相对于生物制剂对患者的经济负担较轻,但用药前需筛查肝肾功能､凝血功能､肝炎､肿瘤和结核等危险因素,且对于高龄患者应用需谨慎｡

PRP的病因尚不清楚,角质形成细胞中CARD14和NF-κB的过度活化被认为是一种可能的病理机制[13]｡阿普米司特的作用方式被认为是上调细胞内环磷酸腺苷(cAMP),从而抑制NF-κB[14]｡目前包括角质形成细胞在内的各种类型的细胞都被认为是阿普米司特的靶点[15],故认为阿普米司特可能通过抑制PRP中角质形成细胞和炎症细胞的活化来发挥其作用｡阿普米司特治疗期间不良反应包括胃肠道反应､头晕头痛､体重下降,未见包括肿瘤在内的合并症复发加重[16]｡口服阿普米司特不需要治疗前或治疗中检查,禁忌证少,毒性低｡本研究一84岁高龄患者采用阿普米司特治疗4周后起效,随访32周,皮损改善率高达95.04%(图2),提示对于高龄或合并基础疾病(比如肝肾功能障碍､肝炎､结核､肿瘤等)难治性患者,阿普米司特值得临床应用｡

本研究中6例患者治疗12周时,PASI50达标率为100%;治疗24周,PASI75达标率为100%,随访32~54周,2例患者达到PASI90,提示生物制剂及小分子靶向药物在排除禁忌后可用于既往系统治疗疗效欠佳的难治性PRP,短期用药可以明显改善临床症状,安全性良好,然而本次研究随访时间较短,且样本量少,未来仍需大型随机对照临床试验更好地评估生物制剂及小分子靶向药物在毛发红糠疹中的疗效和安全性｡

参考文献:

[2]李璐,侯玥,卫风蕾.阿奇霉素成功治疗婴儿毛发红糠疹一例[J].中国麻风皮肤病杂志,2024,40(6):430-432.

[5]宁昕,晋红中,曾跃平.除草剂(硝·烟·莠去津)诱发毛发红糠疹样皮疹[J].临床皮肤科杂志,2024,53(5):287-290.

[10]陈佳林,刘国艳,周桂芝,等.司库奇尤单抗成功治疗毛发红糠疹一例并文献复习[J].中国麻风皮肤病杂志,2021,37(12):783-786.

[16]米文瑶,李萌萌,张晰雯,等.阿普米司特联合阿维A治疗难治性毛发红糠疹1例[J].中国皮肤性病学杂志,2024,38(11):1253-1256.

基金资助:河北省中医药管理局科研计划项目(编号:2025376);

文章来源:周萌,索盼盼,刘保国,等.生物制剂或小分子靶向药物治疗难治性毛发红糠疹六例疗效评价[J].中国麻风皮肤病杂志,2025,41(08):583-586.