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慢性自发性荨麻疹严重程度与治疗反应的预测因素

2024-06-07 126 上传者：管理员

摘要：慢性自发性荨麻疹病程长短不一、严重程度因人而异，目前的治疗药物包括抗组胺药及奥马珠单抗等。该文综述了慢性自发性荨麻疹的病程、临床严重程度、对抗组胺药物和奥马珠单抗治疗反应及奥马珠单抗治疗后是否复发的临床及血清学预测指标。

关键词：
奥马珠单抗
慢性
抗组胺药
自发性
荨麻疹
预测因素
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慢性自发性荨麻疹（CSU）也称慢性特发性荨麻疹，病因复杂，目前的治疗药物主要有抗组胺药、免疫抑制剂及奥马珠单抗，部分患者可能短期应用糖皮质激素控制症状。临床工作中对于CSU的自然病程、严重程度、药物的选用、对药物治疗的反应及预后尚缺乏临床及血清学的预测指标，本文就这一问题作一综述。

1、临床严重程度及自然病程

CSU是一种自限性疾病，平均病程为2～5年，有30%的患者持续5年以上[1]。CSU患者病情迁延反复，缺乏特效的治疗，自发缓解所需要的时间不一。CHUNG等[2]发现，10.8%、18.8%和32.9%的患者分别在发病后1年、2年和5年缓解。儿童CSU患者病程较成人短，CORTELLAZZO等[3]研究了≤18岁的80例儿童患者，发现儿童CSU的中位持续时间为28个月，在起病后1、3和5年，CSU的缓解率分别为29%、55%和72%。近年来有多项研究尝试探索荨麻疹缓解时间的预测因素以利于早期识别难治性CSU，结果显示并发血管性水肿、特应性皮炎及代谢综合征等均为CSU的高危因素。ALEN等[1]收集了61例难治性荨麻疹的患者的临床资料并分析发现，并发血管性水肿和疾病活动性高的患者通常病情较重，且发病时间较短（<1年）的患者更容易出现病情急剧加重。疾病的活动性可以用荨麻疹控制评分（UCT）或周荨麻疹活动程度评分（UAS7）来进行评价，UAS7评分与疾病预后的关联程度更高。CHUNG等[2]同样发现并发血管性水肿的患者病情更严重，且有特应性皮炎病史的患者预后更差，但与是否有过敏性鼻炎和哮喘的病史无关。除此之外，CSU患者常常并发代谢综合征。YE等[4]的研究表明，UAS7≥13和代谢综合征的存在是不易控制的慢性荨麻疹的独立预测因素，对患有严重和不易控制的慢性荨麻疹的患者进行代谢综合征评估，可以降低心血管疾病风险和改善慢性荨麻疹的结局。尽管不同研究纳入的影响因素不同，但从现有研究来看，并发血管性水肿及高荨麻疹活动评分均意味着荨麻疹更难控制。

除临床表现外，有研究还尝试寻找可以早期识别CSU病程和严重程度的实验室预测指标。慢性自身免疫性荨麻疹（chronic autoimmune urticaria,CAU）作为慢性自发性荨麻疹的一种特殊类型，其皮损较一般CSU更多、持续时间更长，常伴有全身症状，目前尚无统一的诊断标准，临床中常难以鉴别。自体血清皮肤试验（autologous serum skin test,ASST）和自体血浆皮肤试验（autologous plasma skin test,APST）常被用作诊断自身免疫性慢性荨麻疹的初筛试验，阳性的患者常对治疗抵抗。CHANPRAPAPH等[5]研究发现自体皮肤测试与CSU患者的疾病严重程度和治疗反应相关，ASST和APST阳性者更严重，APST阳性比阴性者更难治疗。BOONPIYATHAD等[6]研究发现，与ASST和APST阳性组相比，ASST和APST均为阴性的患者荨麻疹2年缓解率显著增高。综上，在病程较长、症状较重的患者中开展ASST和APST检测有助于早期发现难治性CSU。

2、对抗组胺药物治疗反应

根据2017版欧洲变态反应与临床免疫学会/全球哮喘与变态反应欧洲网络/欧洲皮肤病学论坛/世界变态反应组织指南，CSU的一线治疗方案为第二代抗组胺药（second generation antihistamine,sgAH）。对于常规剂量无法控制症状的患者，可增加sgAH剂量至4倍作为二线选择。不同患者对抗组胺药物反应不同，近年来，不断有新的研究致力于探索能够预测CSU对抗组胺药物反应的血清标记物。FOK等[7]研究认为高水平C-反应蛋白和D-二聚体是CSU对sgAH反应不佳或无反应的可靠预测因子。血小板活化因子是一种内源性炎症递质，可来源于肥大细胞、嗜碱性粒细胞及中性粒细胞等，血小板活化因子与荨麻疹、血管炎及银屑病等多种炎症性血管性疾病的发生发展有关。U-LAMBAYAR等[8]采用酶联免疫吸附法测定CSU患者和健康对照组血清血小板活化因子及血小板活化因子乙酰水解酶水平，发现CSU患者的血清血小板活化因子水平显著升高，而血清血小板活化因子乙酰水解酶水平显著降低。H1受体阻断药无应答者较应答者血清血小板活化因子水平升高，血小板活化因子乙酰水解酶水平降低。研究者认为较高的UAS7评分和血清血小板活化因子水平≥5 000 mg/L是CSU对H1受体阻断药治疗反应不佳的预测因子，调节血小板活化因子和血小板活化因子乙酰水解酶水平活性可能对抗组胺药难治的CSU患者有效。除常见的CSU外，如前所述，在临床上对于一些发作频繁、瘙痒剧烈、并发全身症状的患者，应考虑为自身免疫性CSU的可能性，而此类患者常常对抗组胺药的治疗抵抗。KIM等[9]发现，ASST阳性患者的凝集素水平显著高于ASST阴性患者和健康对照者，对抗组胺药有效的患者和抗组胺药治疗抵抗的患者血清凝集素水平显著不同，ASST结果和血清凝集素水平可以预测92.7%的CSU患者的荨麻疹对抗组胺药无效。ZHANG等[10]对中国CSU患者中血清IgE和抗甲状腺自身抗体的阳性率及其与实验室指标、临床表现之间的关系进行荟萃分析发现，26.5%的中国CSU患者抗甲状腺过氧化物酶IgG抗体阳性，30.4%甲状腺球蛋白IgG抗体阳性。高达41%的自身免疫性荨麻疹患者血清总IgE水平显著降低（<40 IU/mL）和抗甲状腺过氧化物酶IgG抗体水平升高，作者认为，抗甲状腺过氧化物酶IgG抗体升高和总IgE降低可作为自身免疫性荨麻疹的诊断指标，并且提示自身免疫性荨麻疹对抗组胺药物抵抗，抗甲状腺过氧化物酶IgE抗体阳性、抗甲状腺过氧化物酶IgG抗体阳性和总IgE<40 IU/mL是抗组胺药难治性CSU的独立预测因子。综上，ASST结果阳性、血清凝集素水平升高、抗甲状腺过氧化物酶IgG抗体呈阳性的CSU患者可能出现对抗组胺药治疗抵抗。

3、对奥马珠单抗治疗的反应

奥马珠单抗是重组人源化抗IgE单克隆抗体，可与游离的IgE结合，阻断IgE与炎症细胞上的IgE高亲和力受体和低亲和力受体结合，从而阻断IgE介导的炎症反应。欧洲过敏与临床免疫学学会指南推荐对于2～4倍剂量抗组胺药治疗1～2周仍不能控制者[（UAS7）≥7分]，可以联用奥马珠单抗作为三线治疗方案。CSU患者对奥马珠单抗治疗的反应与患者的年龄及既往的治疗方式有关。GHAZANFAR等[11]进行了一项前瞻性研究追踪了117名使用奥马珠单抗治疗6个月以上的患者，发现CSU对奥马珠单抗的反应与既往是否接受过免疫抑制剂的治疗有关，既往接受过免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环孢素）治疗的患者对奥马珠单抗的反应较差。KITAO等[12]回顾性研究了52名CSU患者，将他们分为有效组和部分有效组、无效组，发现各组之间在血清IgE水平、嗜碱性粒细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、D-二聚体和自体血清皮肤试验结果方面没有差异。而当患者按年龄分为<65岁组和≥65岁组时，≥65岁组的患者对奥马珠单抗的反应明显差于<65岁组。

在寻找能够预测CSU患者对奥马珠单抗治疗的血清学预测因素时，大量研究认为血清IgE的水平与CSU对奥马珠单抗的治疗反应存在良好的相关性。意大利的一项多中心回顾性研究发现，对奥马珠单抗有应答的患者基线IgE水平高于无应答的患者[13]。NETTIS等[14]也认为治疗前IgE水平高者治疗后反应好，同时ASST阳性的患者对奥马珠单抗治疗起效要慢于ASST阴性患者。除治疗前血清IgE水平外，还可以通过治疗过程中IgE水平的变化来评估奥马珠单抗的治疗效果。ERTAS等[15]发现对奥马珠单抗无反应者的基线血清IgE水平（bIgE）水平比部分反应者和完全反应者显著降低。与部分反应者和完全反应者相比，无反应者治疗4周后的血清IgE水平（w4IgE）和w4IgE bIgE水平较低，从而提出患者对奥马珠单抗治疗反应的最佳预测标记为w4IgE/bIgE比值，治疗前后IgE水平及其比值的评估可能有助于改善需要奥马珠单抗治疗的CSU患者的管理。对于奥马珠单抗300 mg无反应的CSU患者，可以使用更高剂量的奥马珠单抗（450 mg）治疗，增加剂量可以提高疗效且不影响安全性，基线总IgE水平低提示CSU患者对奥马珠单抗可能无反应或者需要更高剂量奥马珠单抗才能使疾病得到控制[16]。另外，奥马珠单抗的治疗效果还可能与炎症细胞或免疫细胞上的IgE受体有关[17]，奥马珠单抗治疗抵抗的患者血清的基线嗜碱性粒细胞IgE高亲和力受体水平显著低于应答者，治疗有效者血清嗜碱性粒细胞IgE高亲和力受体水平在治疗后显著降低，并且在整个治疗期间维持在低水平，血清嗜碱性粒细胞IgE高亲和力受体表达是对奥马珠单抗反应的潜在免疫预测因子（100%敏感性和73.2%的特异性）。

另外，约2/3的患者在停止奥马珠单抗治疗后出现复发。从目前的研究来看，女性患者较男性患者复发率高，CSU病程长、起病时基线疾病活动评分高、基线总IgE水平高者在停药后更容易出现复发[18,19,20]，对于具有上述特点的CSU患者在进行奥马珠单抗治疗时应谨慎减量或停药。

CSU的发病机制较为复杂，与多种自身免疫性疾病、特应性疾病、甲状腺疾病和精神疾病存在共病现象[21]。在此基础上，早期识别顽固、难治性CSU及预判治疗反应非常必要。由于CSU兼具自身免疫性与变态反应性疾病特征，影响其病程及对治疗反应的因素众多，我们期待有更多的后续研究，找到敏感可靠的指标来预测CSU的活动性以及对不同药物治疗的反应，以便于临床医生根据患者的具体情况制定个性化、精准的诊疗方案。

文章来源:王辉,李燕,燕鹏荣,等.慢性自发性荨麻疹严重程度与治疗反应的预测因素[J].临床皮肤科杂志,2024,53(06):379-381.