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内吞蛋白A1参与神经元突触囊泡循环及对部分神经精神疾病影响的研究进展

2021-09-17 103 上传者：管理员

摘要：脑内神经元之间的信息交流依赖于突触囊泡的循环,该循环的有效运行离不开突触囊泡的内吞作用。内吞蛋白A1能够限制囊泡脱膜及突触囊泡的循环速率,神经元中缺乏内吞蛋白A1会导致神经元之间信息交流减少。内吞蛋白A1是一种中枢神经系统和睾丸组织特有的蛋白,其在神经元发育中的含量增加而显著影响个体的认知功能。此外,内吞蛋白A1在突触囊泡循环中发挥的主要作用是调节膜曲率并形成网格蛋白包被囊泡、收集突触相关蛋白并回收网格蛋白、释放突触小泡等,它参与调控的突触囊泡循环出现问题,会导致神经系统功能障碍,产生多种神经、精神疾病。本文系统地综述了内吞蛋白A1在部分神经、精神疾病中的研究进展,重点阐述内吞蛋白A1介导的突触囊泡循环与神经、精神疾病发病的关系,并对其前景进行展望。

关键词：
内吞蛋白A1
神经系统疾病
突触囊泡循环
精神系统疾病
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内吞蛋白是近年来发现的一类蛋白质，因其衔接功能而受到广泛关注，在小鼠、果蝇和线虫中，具有调节突触囊泡循环的作用[1]。内吞蛋白A被认为是蛋白网格枢纽，负责协调囊泡的包装，肌动蛋白组装以及收集裂变及脱膜所需的因子[2]。小鼠海马神经元中的内吞蛋白A缺失会导致突触循环受损、突触数量减少及神经元之间信息传递的改变。此外，内吞蛋白A1和内吞蛋白A2的缺失也会导致小鼠表现出共济失调、神经退行性病变及死亡[3]。在突触囊泡循环中，内吞蛋白A1参与生成突触小泡，能够将体外大囊泡转变为脂质管或高度弯曲的小囊泡，并由内膜系统分选及运输[4]，它介导的突触囊泡循环出现问题，会产生许多神经、精神疾病。因此，探索内吞蛋白A1在神经、精神疾病中的相关作用，有望发现新的临床治疗靶点。本文就相关研究的进展进行综述。

1、内吞蛋白A1的结构和生物学功能

内吞蛋白的结构域包含一个N端BAR结构域，能感知并诱导突触膜产生曲率，另一个是C端SH3结构域，能选择性地与含脯氨酸结构的蛋白相互作用，例如发动蛋白、交叉蛋白、突触囊泡磷酸酶。内吞蛋白由SH3GL2基因编码，SH3GL2基因是被认为是人脑胶质瘤中的肿瘤抑制因子，能够抑制信号传导与转录激活因子3/基质金属蛋白酶2信号通路来抑制脑胶质瘤细胞的迁移和侵袭行为[5]，它的主要作用是调节内吞蛋白介导突触囊胞重建及突触囊泡循环[6]。内吞蛋白由内吞蛋白A和内吞蛋白B构成，内吞蛋白A的亚型分别是A1、A2和A3，内吞蛋白B的亚型是B1和B2。内吞蛋白A1的突变分析发现，N端BAR结构域上带正电荷的氨基酸缺失会抑制内吞蛋白A1弯曲脂质膜的能力，C端SH3结构域能够通过其内在机制诱导其固有曲率。内吞蛋白A主要分布在突触部位，突触前后膜均可表达内吞蛋白A2，突触前膜主要表达内吞蛋白A1，突触后膜更多表达内吞蛋白A3。内吞蛋白A1和A3只表达于中枢神经系统和睾丸组织，而内吞蛋白A2广泛表达于体内大多数组织，海马CA1和CA3区内吞蛋白A1是高表达的，海马CA1区特异性地敲除内吞蛋白A1基因会使小鼠表现出空间恐惧和记忆力障碍[7]。

内吞蛋白A1的生物学功能如下[8,9,10,11,12]:(1)参与生物膜的运输;(2)参与调节突触囊泡循环;(3)调节细胞内信号传导及钙稳态;(4)参与突触的兴奋性;(5)参与突触的可塑性;(6)调节听觉毛细胞中突触前膜钙离子等;(7)参与调节中枢神经元的能量平衡;(8)具有抗氧化及抗炎作用;(9)具有抑制肿瘤的作用;(10)调节血脑屏障;(11)调节蛋白水解系统等。

2、内吞蛋白A1参与调控突触囊泡循环的作用机制

在网格蛋白包被突触囊泡内吞(SVE)和释放过程中，内吞蛋白A1是第一个与突触结合的蛋白，参与将网格蛋白包被囊泡被突触前末端摄取，并将囊泡传递细胞内的过程，该过程总结如下[13]:(1)内吞蛋白A1可以调节突触膜的曲率，并收集发动蛋白1去收缩质膜，最终释放由网格蛋白包被的囊泡。(2)内吞蛋白A1收集突触相关的蛋白突触囊泡磷酸酶1，使突触膜脱脂并释放连接蛋白，后与辅助蛋白auxilin结合。(3)auxilin和辅助因子Hsc70结合后，去除网格蛋白。(4)产生可以重复使用的突触小泡，突触小泡装载神经递质等。

3、内吞蛋白A1参与调控突触囊泡循环与部分神经系统疾病的关系

3.1内吞蛋白A1与癫

癫是脑部神经元高度同步异常放电导致的一种反复性、发作性、短暂性的脑部疾病[14]。癫的总体预后良好，但是，各种治疗措施对难治性颞叶癫均效果不佳[15]。内吞蛋白A1能够与突触相关蛋白及谷氨酸囊泡转运蛋白相结合，影响突触囊泡回收及谷氨酸的释放。在难治性颞叶癫中，内吞蛋白A1表达增高，提示可能存在突触囊泡回收过程的强化。癫的发作过程与两大类受体密切相关，分别是使君子酸和N-甲基-D-天门冬氨酸谷氨酸受体[16]。研究人员敲除戊四唑点燃的癫小鼠模型中的内吞蛋白A1基因后，通过蛋白和行为分析发现[17]:(1)在戊四唑点燃的癫小鼠海马与邻近颞叶皮质中，内吞蛋白A1的表达明显上调;(2)敲除小鼠海马中的内吞蛋白A1基因，导致首次癫发作的潜伏期延长，并降低癫发作的频率和持续时间。此外，通过研究癫小鼠海马组织中的蛋白发现[18]，内吞蛋白A1表达降低时，只有使君子酸受体谷氨酸受体的膜蛋白表达含量是降低的，而N-甲基-D-天门冬氨酸谷氨酸受体的膜蛋白表达含量无明显变化。因此，推测内吞蛋白A1可能是通过使君子酸受体谷氨酸受体去调节神经元兴奋。总之，癫和癫发作可能与内吞蛋白A1有关，内吞蛋白A1有可能成为难治性颞叶癫治疗的作用靶点。

3.2内吞蛋白A1与帕金森病

帕金森病是常见的一种神经退行性疾病[19,20,21]，据统计，在65岁以上的中国人群中，患病率高达1.7%。20世纪后期一些研究表明，家族性帕金森发病是由特定的基因突变引起的，其占帕金森病的10%[22]。因为内吞蛋白A1与帕金森病相关蛋白突触囊泡磷酸酶1、富含亮氨酸的重复激酶2和Parkin基因密切相关，所以内吞蛋白A1一直是帕金森病研究和关注的焦点[23]。家族性帕金森患者的基因富含亮氨酸的重复激酶2突变，破坏了内吞蛋白A1介导的SVE，最终导致帕金森病[24]。研究帕金森病发病早期的患者发现，SVE会出现障碍并且内吞蛋白A1的表达会增加[25]。采用RNA测序和转录组分析发现，敲除小鼠中的内吞蛋白A1基因会导致帕金森病相关基因的表达，例如Parkin基因、富含亮氨酸的重复激酶2[26]。因为SH3GL2是编码内吞蛋白A1的位点，所以SH3GL2被全基因组关联分析指定为帕金森病的风险位点[27]。

3.3内吞蛋白A1与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病的主要症状是记忆、思维和行为障碍，其病理学特征是神经元外β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积[28,29,30,31]。内吞蛋白A1与Aβ沉积有关，内吞蛋白A1表达增加会使脑内Aβ积累，最终导致突触损伤[32]。(1)内吞蛋白A1可能直接调节Aβ的生成;阿尔茨海默病患者和阿尔茨海默病转基因动物模型里内吞蛋白A1表达增高，此外，有学者在富含Aβ的转基因小鼠中发现，小鼠体内的内吞蛋白A1蛋白表达是增加的[33]。内吞蛋白A1能够激活活性氧/p38丝裂原活化蛋白激酶通路，诱导Aβ的生成使线粒体功能产生障碍、导致突触损伤和认知能力下降[34]。(2)内吞蛋白A1可能间接调节Aβ的生成;内吞蛋白A1参与SVE，这与Aβ的产生密切相关，抑制内吞蛋白A1介导的SVE能显著降低神经细胞外的Aβ水平。相反，逐步提高内吞蛋白A1介导SVE活性，可以促进淀粉样前体蛋白的内吞。最终，导致神经元外Aβ水平增高[35]。因此，内吞蛋白A1可能通过SVE来调节脑内Aβ的生成与释放，这提示内吞蛋白A1有可能成为阿尔茨海默病治疗的潜在靶标。

4、内吞蛋白A1参与调控突触囊泡循环与精神疾病的关系

内吞蛋白A1与精神发育迟滞(MR)有关。MR是儿童因先天或后天的各种不利因素，导致在空间概念和空间学习中存在障碍[36]。突触囊泡循环是神经元之间信息交流的桥梁，突触囊泡循环正常运行的基础是胞吞与胞吐的平衡，突触囊泡循环中任何一个环节出现问题，都可以导致疾病的发生[37]。在突触前膜和突触后膜的神经元中，Akiko等[38]发现，OPHN1基因的表达能够与内吞蛋白A1形成复合物，该复合物会影响突触囊泡的循环，OPHN1基因能够编码一种Rho-GTP酶，它能够调节突触囊泡的有效内吞，敲除OPHN1基因导致突触囊泡循环受损，此外，Rho-GTP酶的功能丧失能够导致MR。因此，MR的发病机制可能和SVE功能障碍有关。

5、结论与展望

内吞蛋白A1参与调控的突触囊泡的循环是一个极为复杂的过程，其中的每一步骤出现问题，都可能导致人体病变，它能够从早期的调节膜曲率到后期与Hsc70辅助因子结合、去除网格蛋白、产生突触小泡等多个过程调节突触囊泡的内吞，内吞作用的紊乱与失调，会导致SVE的缺陷。它也可以和突触相关蛋白及谷氨酸囊泡转运蛋白相结合，影响突触囊泡回收及谷氨酸的释放，最终调节突触的兴奋性。内吞蛋白A1参与调控的突触囊泡循环已经牵涉到多种神经和精神疾病，但其发病机制仍然不是很清楚。目前，研究内吞蛋白A1的激动剂及抑制剂，能够提供一些新的药物干预和基因调控靶点，但是还需要继续探索。内吞蛋白A1在树突棘和突触的形成与稳定中具有重要作用，但重要性亟待重视，脑组织中的内吞蛋白A1可以调控突触功能重塑及神经元的能量平衡，这有可能揭示难治性颞叶癫新的发病机制。内吞蛋白A1已被认为是肿瘤抑制因子，在儿童髓母细胞瘤中，内吞蛋白A1有希望通过分子生物学，超微结构技术，成为髓母细胞瘤治疗靶点。SH3GL2基因被全基因组关联分析指定为帕金森病的脑内特定风险区域，该区域基因改变导致帕金森病选择性的区域脆弱性。因此，有可能通过遗传学来检测脑内特定风险区域的损伤，来提早地预防帕金森病发生。血脑屏障是人体天然的屏障，很多药物很难透过。但是，内吞蛋白A1通过表皮生长因子受体-JNK信号通路调节血脑屏障的通透性，并且人工合成的内吞蛋白A1能够透过血脑屏障。因此，它有可能作为一种治疗中枢神经系统疾病药物的载体。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

文章来源：陈东升,张萌,张彩兰,赵辉,齐艳,孙支唐.内吞蛋白A1参与神经元突触囊泡循环及对部分神经精神疾病影响的研究进展[J].中国医药,2021,16(09):1423-1426.