糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一,是因血糖代谢异常导致患者视网膜局部组织微循环损害进而诱发一系列眼部典型病变,患病率逐年 升 高,统 计 发 现 亚 洲 国 家 人 群2型 糖尿病(T2DM)患者的DR发生率已达23%,是目前劳动人群中不可逆性致盲性眼病的首要原因[1]｡DR的发病机制复杂,目前公认氧化应激及炎症反应共同作用加 速 了DR的 发 生 发 展,最终使视力受损甚至 失明,现阶 段DR的 治 疗 方 法 只 能 延 缓 疾 病 的 进 展,未能逆转视网膜 损 害,因此若能实现对患者早期诊治,可减 轻 患 者 视 功 能 损 害,并对改善预后具有重大意义｡DR的筛查方法主要为检眼镜和光学相干断层扫描(OCT)检查,指南推荐T2DM确诊后每1~2年复查,若病变进展则需相应增加检查的频次[2],因 经 济成本､检查技术 及 设 备 要 求 等 原 因,普 及 定 期 眼 底 检查具有 一 定 困 难,且DR早 期 症 状 不 明 显,若 患 者 未及时就医,容易 错 过 早 期 诊 治 时 机,影 响 患 者 的 视 功能及预后,因此,为早期诊断DR寻找一个简单､可靠的指标尤为重 要｡DR的病理进程是炎症反应､代 谢紊乱､氧化应激､多元醇途径､晚期糖基化终末产物蓄积等多因素共同作用结果,其中微血管内皮病变及炎症反应对于DR的 发 生 发 展 起 着 重 要 作 用[3]｡已 有研究明确炎症反应是DR的关键致病特征之一,而单核细胞计数(MONO)与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比值(MHR)､全身免疫炎症指数(SII)是近年来热议的血清新型 炎 症 指 标,具 有 稳 定 性 高､经 济 易 得 等优势,可通过血小板计数(PLT)､白细胞 计 数(WBC)及HDL-C水平间的关系来反映机体细胞和血管的炎症反应状态[4-5]｡目前已有研究证实,MHR､SII二者水平变化与单 纯 糖 尿 病､冠 心 病､糖 尿 病 合 并 冠 心 病及糖尿病慢性并发症､急性脑卒中等均有明确的相关性,相较于单一的炎症细胞能够更好地反映机体所处的炎症状态和程度,可作为疾病发生风险的独立预测因素[6-7]｡但关于MHR､SII与DR的研究报道较少｡本研究回顾性分析血清炎症指标MHR､SII与DR的相关性,探讨其 在DR人 群 中 的 临 床 应 用 价 值,以 期为临床干预和治疗DR提供相对应的佐证依据｡

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2020年6月至2023年5月本院内分 泌 科 住 院 的T2DM患者为研究对象｡单 纯T2DM患者定 义 为 空 腹 血 糖(FPG)≥7 mmol/L,或餐后2h血糖≥11.1mmol/L,不合并其他慢 性 并 发症｡DR诊断符合糖尿病诊断标准,眼 底 检 查 使 用 仪器为眼 底 彩 色 照 相 仪 器(蔡 司clarus500超 广 角 相机),眼底照相的操作过程均由专业的眼科医师进行检测｡依据DR相关临床标准可分为无明显DR:眼底检查无异常;非增生型DR:轻度,仅有微动脉瘤;中度,不仅存在微动脉瘤,还存在轻于重度非增生型DR的表现;重度,出现下列任何1个表现[在4个象限中所有象限均有多于20处视网膜内出血或在2个以上象限中有静脉 串 珠 样 改 变 或 在1个 以 上 象 限 中 有 显著的视网膜内微出 血 异 常],但 尚 无 增 生 型DR;增 生型DR:出现以下1种 或 多 种 体 征(新 生 血 管 形 成､玻璃体积血或视网膜出血)｡眼底检查结果提示双侧眼底病变程度不一致时,则按严重侧结果记录统计｡经筛选后,共291例T2DM患 者 入 选,联 合 临 床症状及眼底检查将研究对象分为无糖尿病视网膜病变(NDR)组(n=135)和DR组(n=156)｡本研究已得到医院伦理委员会批准,批文号为:2024-SL-0113｡

1.2方法

一般临床资料收集,(1)一般人口学特征:包括年龄､性别､身高､体重,计算体重指数(BMI),收集研究对象吸烟史､大量饮酒史､收缩压(SBP)､舒张压(DBP)､高血压史､冠心病史､糖尿病病程等;(2)实验室指标:患者禁食8~10h,于次日清晨空腹抽取肘部静 脉 血 备 查｡应 用 血 细 胞 分 析 仪 测 定WBC､红 细胞计数(RBC)､MONO､PLT､血红蛋白(Hb)等指标;应用全自动生化分析仪,通过酶比色法检测患者肝肾功能､血脂､血 糖 等 指 标;采用离子交换高压液相法(美国,BIORAD公 司,D10型 全 自 动 分 析 仪)检 测 糖化血 红 蛋 白(HbA1c)｡计 算MHR(MONO/HDL-C)､SII[PLT×中性粒细胞计数(NE)/淋巴细胞计数(LYM)]｡所有入组患者入院72h完成眼底检查,眼底检查均由专业的眼科医师进行｡

1.3统计学处理

所有现场调查资料及相关检测数据经整理后采用SPSS26.0软件进行相应的统计学分析与处理｡符合正 态 分 布 的 计 量 资 料 以x±s表 示,两组均数比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用非参数 秩 和 检验;计数资料以例数和百分率表示,组间比较采用χ2检验;相关性分析方法采用Sperman相关性分析,DR危险因素采用多因素Logistic回归模型分析;绘制受试者工作特征(ROC)曲线,利用 曲 线 下 面 积(AUC)比较各指标 预 测 价 值｡全部统计学检验均为双侧概率检验,以P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结 果

2.1一般资料比较

基线资料显示男性患者更易发生DR,且DR组糖尿病病程较NDR组长(P<0.05);同时DR组 吸 烟 史､高 血 压 史､脑 梗 死 病 史､冠 心 病史､大量饮酒史占比高于NDR组(P<0.05);两组年龄､BMI､收缩压(SBP)､舒张压(DBP)差异无统计学意义(P>0.05)｡见表1｡

2.2两组生 化 指 标 比 较

与NDR组 比 较,DR组 入院 时FPG､HbA1c､肌 酐､总 胆 固 醇(TC)､PLT､MHR､SII升 高(P <0.05);HDL-C水 平 降 低(P <0.05),见表2｡表1 两组一般资料比较

表2 两组生化指标比较

2.3 DR与 危 险 因 素 的Spearman相 关 分 析

Spearman相 关 分 析 结 果 显 示,年 龄(r=0.46,P <0.001,吸烟史(r=0.141,P<0.016),大量饮酒史(r=0.294,P<0.001),脑梗死病史(r=0.290,P<0.001),冠心病史(r=0.182,P=0.002),高血压史(r=0.185,P=0.002),糖 尿 病 病 程(r=0.652,P<0.001)､FPG(r=0.265,P <0.001)､HbA1c(r=0.116,P=0.048)､PLT(r=0.290,P<0.001)､TC(r=0.128,P=0.032)､MHR(r=0.339,P<0.001)､SII(r=0.115,P=0.049)与DR呈正相关,HDL-C与DR呈负相关(r=-0.512,P<0.001)｡见表3｡

表3  DR危险因素的Spearman相关分析

2.4 DR危险因素回归分析

以年龄､性别､吸烟史､大量饮酒史､BMI､糖尿病病程､HbA1c､MHR､SII为自变量,以是否发生DR为因变量,多因素Logistic回归模 型 分 析 结 果 显 示,性 别(OR =0.151,95%CI0.052~0.432)､大 量 饮 酒 史(OR =7.199,95%CI2.845~18.216,P<0.001)､糖尿病病程(OR=1.570,95%CI 1.354~1.821,P <0.001)､HbA1c(OR=1.218,95% CI 1.013~ 1.464,P = 0.036)､MHR(OR=1.054,95%CI1.028~1.080,P <0.001)､SII(OR=1.002,95%CI1.001~1.003,P=0.002)是DR发生的独立影响因素｡见表4｡

表4  DR危险因素回归分析

2.5 MHR､SII对DR的预测价值分析

ROC曲 线分析结 果 显 示,MHR和SII预 测DR的AUC分 别0.696(95%CI0.637~0.756,P<0.001)､0.567(95%CI0.501~0.633,P=0.049);MHR预测DR最佳临界值为0.430,对 应 的 灵 敏 度 为51.3%,特 异 度 为80.0%;SII预 测DR最 佳 临 界 值 为577.32,对 应 的 灵 敏度为63.3%,特 异 度 为83.0%;MHR联 合SII预 测DR的AUC为0.702(95%CI 0.643~0.761,P<0.001)｡

3、讨 论

DR为常见的糖尿病慢性并发症,发病率高,发病机制尚未完全 明 确,目前普遍认为炎症反应､氧 化 应激､代谢紊乱､微 血 管 机 制､神经生长因子缺 乏､维 生素缺乏､自身免疫因素､环境因素､遗传因素等参与或促进DR的发生及发展[8],病理改变主要为高糖环境下视网膜组织发生病变,引起局部组织的缺血､缺氧,导致眼底周细 胞 丢 失､视 网 膜 微 循 环 障 碍､毛 细 血 管管壁和血液流变学特征发生改变,最终诱导视网膜新生血管的形成,甚 至 致 使 视 网 膜 脱 落,进 而 影 响 到 患者的视功能,终致患者视力丧失,是DM患者致死､致残的重要原因之一,增添家庭及社会负担[9-10]｡因此,DR的 早 期 诊 断､及 时 干 预 至 关 重 要｡目 前 临 床DR诊断的筛查方法是检眼镜和OCT,因经济成本､检查技术及设备要求等原因,普及定期眼底检查具有一定困难,寻找与DR发生相关的简单易测的临床标志物有助于DR检测和糖尿病微血管并发症管理｡糖尿病及其 慢 性 并 发 症 的 主 要 病 理 生 理 学 基 础是慢性系统性低度炎症,炎症加剧在相关并发症中起着重要作 用[11]｡MHR作 为 一 项 稳 定 有 效 的 炎 症 指标,与糖尿病肾病､DM､颈动脉硬化等相关[12]｡单核细胞增生､黏附､向血管壁浸润,可转化为富含脂质的巨噬细胞,并分 泌 促 炎 和 促 氧 化 细 胞 因 子,参 与 炎 症反应､氧化应激｡HDL-C具有抗炎和抗氧化作用,通过调节单核细胞活化､黏附和控制分化为单核细胞的祖细胞增殖,HDL-C可 直 接 作 用 于 单 核 细 胞 预 防 炎症反应[13]｡此外,HDL-C可保护内皮细胞免受LDL-C影响,防止LDL-C氧化[14]｡SII是由外周血中性粒细胞､血小板､淋巴细胞组成的综合性炎症指标｡中性粒细胞及血小板与非特异炎症反应密切相关,而淋巴细胞反映免疫调控状态,SII比单一的白细胞亚群､中性粒细胞与淋巴细胞比值､血小板与淋巴细胞比值更能反映机体免疫状态和炎症反应状态[15-16]｡近 年来发 现,SII与 糖 尿 病､心脑血管疾病等发生发展相关,SII可能是 新 的 预 测 糖 尿 病 慢 性 并 发 症 的 生 物 标志物[17-18]｡因 此,MHR､SII水平能反映体内炎症状态,可作为易于检测的全身慢性炎症血清标志物｡

本研究 对291例T2DM患 者 进 行 分 组 分 析,与NDR组比 较,DR组 糖 尿 病 病 程 更 长,同 时DR组 既往如高血压病､脑 梗 死､冠心病的慢性疾病发病率升高,且DR组 入 院 时FPG､HbA1c､肌 酐､TC水 平 更高｡DR组MHR､SII高 于NDR组,多 因 素Logistic回归分析显 示,MHR､SII是DR发生的独立影响因素｡有研究显示单核细胞在氧化反应､多元醇通路激活反应､糖基化 终 产 物 增 加 等 中 起 着 显 著 作 用,可 通过多种机制损害血管内皮细胞[19]｡HDL-C通过介导胆固醇逆转运清除动脉管壁中的胆固醇,抑制已活化的单核细胞及单核细胞的祖细胞增殖,并抑制动脉壁单核细胞聚集[20]｡由于机体存在胰岛素抵抗,故DM患者体内的脂肪细胞膜受体对胰岛素的敏感性不断下降,进而降低 其 抗 脂 作 用,并促使体内游离脂肪酸增多,从而促使HDL-C被大量分解,导致HDL-C水平降低,致使DR患 者MHR进 一 步 升 高[21],与 本 研究结果一致｡SII升高代表着体内炎症程度更强,反映在血细胞层 面,则 是 中 性 粒 细 胞､血 小 板 增 加 及 淋巴细胞减少,这与本研究结果相同｡DR患 者 出 现 较高水平SII的原因是在长期慢性高血糖刺激下,细胞炎症相关基因的表达增加,产生大量的促炎细胞因子和趋化因子,进 一 步 导 致 粒 细 胞､单 核 细 胞 等 炎 症 细胞的聚集,从而释放更多的细胞因子以招募大量的炎症细胞,这些炎症反应的级联反应最终会导致中性粒细胞的增加[22]｡另一方面,慢性高血糖也会导致血管内皮损伤和加速血小板的生成与活化,并且血小板可以与白细胞和内皮细胞结合,影响这些细胞的炎症成分的功能,从 而 增 强 局 部 炎 症 反 应;这 一 过 程 在DR的发生发展中起重要作用[23]｡高PLT与增加的血小板活性 有 关,研 究 证 实,在DR患 者 中 存 在 血 小 板 活性增加,这可能反映了炎症介质的释放加剧并促进了破坏性的炎症过程[24];因此,血清血小板水平与炎症反应程度呈正相关｡而LYM反映体内免疫调控相对不足,可能是DR患者体内炎症反应加剧导致了淋巴细胞凋亡加 速｡有 研 究 表 明,在糖尿病合并微血管､大血管等相关并发症的患者中有淋巴细胞减少的现象[25]｡为探讨MHR､SII对T2DM合 并DR的 预 测的优劣性,本研究通过单一指标的ROC曲线及MHR联合SII的ROC曲线分析,结果显示MHR及SII预测DR的AUC分别为0.696､0.567,二者联合预测的AUC为0.702,明显高于MHR和SII单独检测,说明二者联合可以提高对DR的 预 测 效 能,预 测 价 值 更高｡尽管临床上用于DR的辅助筛查方法比较多,如检眼镜和OCT[26];近年来研究发现的血清炎症标志物如白细胞介 素-6､肿 瘤 坏 死 因 子 α等[27],也 可 用 于DR的辅助筛查｡但这些DR的筛查方法费时､费力,成本也较高,而 且 基 层 医 院 不 能 普 遍 开 展,资 源 的 可及性等限制 了 这 些 方 法 在 临 床 广 泛 应 用｡相 比 较 临床现常用的诊 断 方 法,MHR､SII可 以 很 容 易 地 通 过生化､外周血简 单 的 细 胞 计 数 组 合 来 计 算,此 外 其 稳定性好､高度可重复性､成本相对较低廉,对于我国经济落后且医疗资源相对贫乏的地区,特 别 是 社 区 医院,有比 较 好 的 应 用 前 景,有 望 成 为DR早 期 筛 查 及治疗监测的可靠指标｡综上所述,MHR､SII与DR发生相关,均为DR发生的影响因素｡高MHR､SII水平影响DR的发生发展,对DR有较好预测价值｡MHR､SII有 望 成 为预测DR的 简 单､经 济 的 指 标,可 指 导 临 床 治 疗 及 预后评估｡

本研究是基于单中心的横断面研究,无法得出MHR､SII与DR患病风险间的因果关 系,且 研 究对象为住院患 者,存 在 选 择 偏 倚,今 后 需 进 一 步 增 加样本量进行前瞻性研究加以验证｡

参考文献:

[1]中华医学会眼科学分会眼底病学组,中国医师协会眼科医师分会眼底 病 学 组.我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2022年)[J].中华眼底病杂志,2023,39(2):99-124.

[2]中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会,中 华 医 学会内分泌学分会基层内分泌代谢病学组.基 层 糖 尿 病 微血管疾病筛查与防治专家共识(2024)[J].中国全科医学,2024,27(32):3969-3986.

基金资助:湖北陈孝平科技发展基金会睿创慢病管理基金(CXPJJH122012-040);

文章来源:薛慧,李颖,程程,等.外周血MHR､SII与2型糖尿病视网膜病变的相关性分析[J].国际检验医学杂志,2025,46(05):599-604.