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卡格列净对老年2型糖尿病合并心力衰竭患者的影响

2020-10-12 319 上传者：管理员

摘要：目的：探讨卡格列净对老年2型糖尿病(T2DM)合并心力衰竭患者心功能及预后的影响。方法：入选我院2018年1～12月收治的T2DM合并心力衰竭患者128例,随机分为治疗组(卡格列净)64例和对照组64例,随访1年,比较2组患者血糖控制情况(空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白)、心功能(B型钠尿肽、LVEF、左心室舒张末压、6min步行距离)、炎性因子及不良预后差异。结果：治疗1年后,治疗组空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、B型钠尿肽、炎性因子、左心室舒张末压低于对照组,而LVEF、6min步行距离高于对照组高(P<0.05,P<0.01)。治疗组不良预后事件发生率低于对照组(7.8%vs21.9%,P<0.05)。结论：卡格列净对T2DM合并心力衰竭患者血糖、心功能及预后均有一定的改善作用,作用机制可能与其降糖及抗炎性反应作用有关。

关键词：
坎格列嗪
尿酸
心力衰竭
糖尿病
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2型糖尿病(T2DM)合并心力衰竭(心衰)是老年人的主要死亡原因之一,提升此类患者心衰的治疗效果,对于提高T2DM患者生活质量、减少住院次数、降低病死率、控制医疗费用等方面均具有显著意义。卡格列净是一种新型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)阻断剂,具有独特的降糖作用,可通过抑制肾脏近端小管SGLT-2对葡萄糖的重吸收、促进葡萄糖从尿中排泄,发挥降低血糖和糖化血红蛋白的作用[1]。卡格列净除有降低血糖作用外,还可通过减轻体质量,降低血压,保护糖尿病患者肾功能,控制血尿酸水平,改善心脏细胞能量代谢,发挥降低心血管事件发生的作用,对心脏起到保护作用[2]。本研究探讨卡格列净对老年T2DM合并心衰患者心功能及预后的影响及可能机制。

1、资料与方法

1.1研究对象

入选2018年1～12月天津市泰达医院收治的年龄≥60岁的老年T2DM并心衰患者128例,男性74例,女性54例,年龄60～80(67.45±5.98)岁,且按照随机数字表法分为治疗组64例和对照组64例。患者均符合1999年WHO糖尿病专业委员会制订的T2DM诊断标准:空腹血糖≥6.1mmol/L;随机血糖≥11.1mmol/L;糖耐量试验2h血糖≥11.1mmol/L[3]。同时符合心衰诊断标准:有胸闷、憋气、气短等心衰史;LVEF<45%;且NYHA为Ⅱ～Ⅲ级[4]。排除标准:1型糖尿病、妊娠期糖尿病、继发性糖尿病;年龄<60岁;肺源性心脏病;急性心肌梗死;严重肝肾功能不全;严重心功能不全或者NYHAⅣ级;甲状腺功能严重异常;不能正常交流沟通患者或不愿意加入研究的患者。所有入选患者均签署知情同意书,本研究通过天津市泰达医院伦理委员会批准。

2组入选患者基线资料及用药情况比较,差异无统计学意义,具有可比性(表1)。

表12组基线资料及用药情况比较

1.2方法

收集入选患者临床资料,包括年龄、性别、体质量指数、血常规、血生化、高血压、脑血管病等。2组患者均按照糖尿病治疗指南和心衰治疗指南,常规给予降糖治疗及最大能耐受剂量的ACEI/ARB、CCB、利尿剂(噻嗪类利尿剂或者螺内酯)、β受体阻滞剂等心衰治疗药物。治疗组患者在常规治疗基础上,联合卡格列净片(JanssenOrtho,LLC,国药准字H20170375,100mg)于餐前口服,100mg/次,1次/d。2组治疗用药均持续1年,并对患者随访1年。检测患者治疗前以及治疗1年后各项相关指标。

心功能检测应用PL-3018Ⅱ型彩色多普勒超声诊断仪,记录左心室舒张末压(LVEDP)和LVEF;由专人测量6min步行距离(6MWT)。采集患者空腹静脉血10ml,用日本日立株式会社7060型全自动生化分析仪检测空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白水平;采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测B型钠尿肽(BNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)6以及TNF-α水平,检测仪器为美国BIO-TEK全自动酶标仪。

观察2组患者治疗前后血糖控制情况、心功能、炎性因子及不良预后的变化,其中血糖控制情况包括空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白;心功能指标包括BNP、LVEF、LVEDP、6MWT;炎性因子包括hs-CRP、IL-6、TNF-α;不良预后包括恶性心律失常、急性左心衰、再住院次数、死亡。

1.3统计学方法

应用SPSS19.0统计软件进行分析,计量资料采用x±s表示,组间比较用独立样本t检验,治疗前后用配对样本t检验,计数资料用百分率表示,采用χ2检验或Fisher确切概率法,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

表22组患者血糖控制情况比较(x±s)

2.12组患者血糖控制情况比较

2组治疗前空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,治疗组空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表2)。

2.22组患者心功能各项指标比较

2组治疗前6MWT、LVEF、LVEDP、BNP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,治疗组LVEDP、BNP水平明显低于对照组,而LVEF、6MWT明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01,表3)。

2.32组患者炎性因子水平比较

2组患者治疗前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,治疗组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表4)。

2.42组患者不良预后的发生率比较

治疗组发生不良事件5例,其中死亡1例,急性心力衰竭2例,再次住院2例;而对照组发生不良事件14例,其中死亡3例,急性心力衰竭5例,室性心动过速1例,再次住院5例,治疗组不良预后的发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(7.8%vs21.9%,P<0.05)。

表32组患者心功能各项指标比较

表42组患者炎性因子水平比较

3、讨论

随着生活水平的提高和生活方式的改变,糖尿病已经成为危及全人类健康的一种常见慢性疾病[5]。糖尿病患者极易发生动脉粥样硬化,并发冠状动脉血管弥漫性狭窄及自主神经病变,导致心脏供血不足和冠状动脉微循环功能障碍,造成缺血性心肌病,最终引起心衰的发生[6,7]。大量研究表明,心衰是糖尿病患者致残的最主要原因[8]。寻求有效改善糖尿病合并心衰患者心功能的降糖药物,提高患者生活质量,降低患者再住院等,已成为广大医务工作者的重要任务。

SGLT-2抑制剂是比较新的一类降糖药物,作用机制是通过选择性的抑制肾脏近曲小管上的SGLT-2受体,减少肾小管对葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖从尿液中的排泄,最终实现控制血糖的目标。2013年,卡格列净成为美国食品药品管理局首批的SGLT-2抑制剂。近年来,大量临床证明,卡格列净具有良好的降糖效果外,还能降低血压,控制血尿酸,同时具有降低心血管事件发生的作用。2018年10月,美国食品药品管理局公布,卡格列净具有降低糖尿病伴心血管危险因素患者心脏不良事件发生的概率,是目前唯一被批准的具有心脏保护作用的降糖药。

EMPA-REGOUTCOME研究是第一项评估SGLT-2抑制剂对心血管预后影响的大型临床试验,该研究结果显示,SGLT-2抑制剂较对照组能更有效地降低心脏不良事件发生,SGLT-2抑制剂可以降低心衰患者的住院率[9]。CANVAS研究是一项纳入心血管疾病合并T2DM患者10142例的大型临床随机对照试验,研究结果显示,卡格列净可以明显降低患者主要复合终点事件的发生风险(HR=0.86,95%CI:0.75～0.97),心血管获益显著;同时,心衰患者住院率较对照组明显降低,而且能显著改善心衰患者的预后[10]。2019年3月公布的DEC-LARE研究结果显示,SGLT-2抑制剂卡格列净能显著降低心衰患者再入院风险[11]。2019年9月公布的DAPA-HF研究是一项大样本量、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,共纳入4744例LVEF≤40%的慢性心衰患者,探讨达格列净10mg/d对预防心血管死亡或减少心衰不良事件的影响,发现达格列净可以明显降低慢性心衰患者主要复合终点事件26%(HR=0.74),降低全因死亡风险17%(HR=0.83),降低心血管死亡风险18%(HR=0.82)[12]。

本研究中,治疗组使用卡格列净治疗1年后,BNP、LVEDP明显低于对照组,而LVEF、6MWT明显高于对照组,差异有统计学意义,说明卡格列净能有效改善患者心功能情况。此外,治疗组不良事件发生率明显低于对照组(7.8%vs14.1%),说明卡格列净能有效改善T2DM合并心衰患者的预后,与上述结果一致。

刘园等[13]报道,SGLT-2抑制剂可通过以下3个方面改善心脏不良事件发生:(1)通过渗透性利尿,增加尿钠的排出,减轻心脏前后负荷,降低心肌氧耗;(2)通过改善心脏能量代谢,增加心肌供氧,改善心脏微循环;(3)通过改善心肌纤维化,抑制心肌重构,改善心功能。本研究中,治疗组经过卡格列净治疗1年后,hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义,说明卡格列净具有一定的抗炎性作用。糖尿病患者体内单核细胞可分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子,并促进C反应蛋白的释放,介导炎性反应,促进慢性心衰发展。SGLT-2抑制剂通过抑制氧化应激和晚期糖基化终产物的生成,产生抗炎和抗纤维化作用。动物实验结果证实,SGLT-2抑制剂可显著提高体内脂联素水平,降低单核细胞的黏附作用及多种黏附分子在内皮细胞的表达,从而抑制炎性反应。

由于本院收治的LVEF保留型心衰患者较少,大部分心衰患者LVEF均偏低,所以本研究入选患者LVEF<45%。既往文献报道,SGLT-2抑制剂对LVEF<45%患者的治疗效果好,但是对LVEF保留型心衰患者的效果,目前还存在争议,故本研究没有入选该类患者,今后我们将对该类患者进行相关研究。另外,本研究为单中心小样本量研究,样本量有限,观察随访时间偏短,所得结论仍需今后临床研究进一步证实。本研究中检测的指标有限,卡格列净在心血管系统保护作用的确切机制,仍不明确,在未来的研究中,我们应充分结合临床研究和基础实验,进一步明确SGLT-2抑制剂对心血管的保护作用和机制。

参考文献：

[1]陈楠,韩睿,张建伟,等.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的临床应用研究进展[J].中国糖尿病杂志,2019,27(4):312-315.

[3]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中国实用内科杂志,2018,38(4):292-344.

[4]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-769.

郝慧芳,杨世诚,李青.卡格列净对老年2型糖尿病合并心力衰竭患者心功能和预后的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(10):1029-1032.