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咳方对儿童咳嗽变异性哮喘的临床疗效研究

2021-01-14 257 上传者：管理员

摘要：目的基于数据挖掘探讨中医药治疗儿童特发性中枢性性早熟(ICPP)的用药规律。方法通过检索国内各大数据库,以性早熟、特发性性早熟、中医、中西医结合、中医药等为主题词,检索时间设置为1979年1月1日至2019年10月25日,将相关文献数据转化为有效数据表,对文献中涉及的纳入人数、辨证分型、药物频数、药物分类采用描述性分析,对高频药物进行系统聚类分析、关联规则分析、复杂网络图分析。结果在纳入文献中,共涉及93味中药,累计频数为614次,其中有24味药物的使用频数≥8次,可将其视作高频药物,位居前4名的依次为黄柏、知母、牡丹皮、茯苓和生地黄。出现频数最少者为丝瓜络、太子参、菟丝子等,仅出现1次。对24味高频使用药物分类,涉及的分类条目有清热凉血药、清热泻火药、清热燥湿药、补血药、利水消肿药、补阴药、补气药等,共12类。其中位居前3名的依次为清热凉血药、清热泻火药、清热燥湿药。系统聚类分析将高频药物分为5类,涉及方剂六味地黄丸、柴胡疏肝散、大补阴丸等。关联规则分析涉及的药组有10对,位居前2名的依次为龟甲-知母,知母-黄柏。中药复杂网络图显示核心处方包含的前10名依次为黄柏、知母、牡丹皮、生地黄、白芍、柴胡、龟甲、茯苓、泽泻和山萸肉。结论中医药治疗儿童ICPP的病机以阴虚火旺、肝郁化火、痰湿内生为主,治以滋阴降火、疏肝泻火、燥湿化痰,涉及处方大补阴丸、知柏地黄丸、柴胡疏肝散、经验方等。

关键词：
中医药
儿童
数据挖掘
特发性中枢性性早熟
用药规律
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性早熟(PP)是指儿童第二性征提前出现的一类生长发育异常的内分泌疾病,通常为男童9岁前、女童8岁前出现性发育征象[1],其中以女童多见。临床上按其发病机制和症状可分为中枢性性早熟(CPP)、外周性性早熟和不完全性性早熟。CPP是由下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)增多,致使性腺轴功能提前激活,从而导致内、外生殖器发育和第二性征提前出现[2,3]。其中女童特发性中枢性性早熟(ICPP)患儿占CPP的80%～90%,而男童患儿80%以上表现为器质性病变[2]。近年来,由于环境污染、饮食结构、社会暴露等因素的改变[4,5],性早熟的发病率正在逐年上升,本病不仅对患儿的身体造成一定的影响,甚至导致严重的心理问题[6],因此对小儿ICPP的防治工作应予以重视。

目前西医对ICPP的首选和标准型治疗药物为促性腺激素释放激素类似物缓释剂(GnRHa)[2,3],在临床上取得了明显的疗效。但由于本病治疗周期较长,且GnRHa的价格昂贵,难以在短期内实现广泛应用。本研究基于数据挖掘,通过筛选各文献中的有效数据,开展对于治疗ICPP的用药规律研究,有望在临床上针对治疗儿童ICPP给予一定的指导建议。

1、资料和方法

1.1数据采集

利用人工和计算机检索相结合,通过检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文生物医学文献数据库(CBM),万方数据知识服务平台以及维普中文科技期刊数据库,检索方式为高级检索和专业检索,过滤非期刊文献,设置中医、中医药、中西医结合、性早熟、中枢性性早熟、特发性性早熟、ICPP等为主题词,检索时间为1979年1月1日至2019年10月25日,下载全部检索后的题录,导入至NoteExpressV3.2.0.7350,通过标题、摘要、全文筛选符合纳入标准的文献并获取全文。

1.2文献筛选

1.2.1纳入标准

1)受试对象符合ICPP诊断标准的文献;2)中医药治疗ICPP的疗效观察的期刊文献;3)中医药治疗ICPP结局判定为有效(P<0.05);4)具有明确的处方药物组成。

1.2.2排除标准

1)受试对象中包含了非ICPP患儿;2)临床疗效判定无效(P>0.05);3)动物实验类文献;4)个别案例报道;5)非期刊文献;6)处方不明确。

1.3分析方法

对符合纳入标准的文献获取全文,提取文献中的药物、证型等信息,参照《中药学》[7]对药物命名进行规范化处理,如丹皮改为牡丹皮,芍药改成白芍,龟板改成龟甲等,通过MicrosoftExcel(2017)录入相关数据并对文献编号。

1.4统计方法

采用SPSS23.0软件对纳入的药物进行用药频次分析,基于熵聚类探讨组方规律分析,利用Clementine12.0软件对高频使用的药物进行关联规则分析,Liquorice软件进行复杂网络分析。

2、结果

经筛选后共纳入文献52篇,参与治疗患儿3013人,涉及中药93味,所有纳入文献的结局都显示出中医药单独或联合GnRHa治疗ICPP获益(P<0.05)。其中涉及的处方有时方,如枳柏地黄丸、大补阴丸等,也有后世医家的经验方,如早熟方I号、滋阴泻火方、滋肾清肝方等。

2.1药物频数

在纳入文献中,共涉及93味中药,累计频数为614次,其中有24味药物的使用频数≥8次,可将其视作高频药物,位居前4名的依次为黄柏、知母、牡丹皮、茯苓和生地黄。详见表1。出现频数最少的药物为丝瓜络、太子参、菟丝子等,仅出现1次。

表1治疗ICPP高频药物使用情况(使用频数≥8次)

2.2药物分类分析

根据《中药学》[7]的分类标准,对24味高频使用药物分类,共得到有效数据456条,涉及的分类条目有清热凉血药、清热泻火药、清热燥湿药、补血药、利水消肿药、补阴药、补气药等,共12类。其中位居前3名的依次为清热凉血药、清热泻火药、清热燥湿药。详见表2。

表2治疗ICPP高频药物分类频数

2.3系统聚类分析

根据药物频数的统计结果,对24味高频使用的中药进行聚类分析,输出树状图,详见图1。依据图形结果,并结合组方用药经验,可将高频使用药物分为5类。详见表3。

图1治疗ICPP高频药物聚类结果(使用平均联接的树状图)

表3治疗ICPP高频药物分类

2.4基于关联规则的组方分析

利用Clementine软件,导入经过调整的数据表,通过Apriori算法,对24味高频药物的配伍进行关联规则分析,设置支持度≥40%,置信度≥90%,共得到药组10对。详见表4。

表4治疗ICPP高频药物关联规则分析

2.5高频药物复杂网络展示

对52篇文献中涉及的处方进行中药复杂网络图分析,通过Liquorice软件,将频度阈值设置为40,调整边和节点设置后,得到核心药物复杂网络,共涉及药物24味,根据节点度的权重,其中前10味中药为黄柏、知母、牡丹皮、生地黄、白芍、柴胡、龟甲、茯苓、泽泻和山萸肉。详见图2。

图2治疗ICPP的核心药物复杂网络图

3、讨论

中医学中无ICPP之病名,但对人体生长发育的认识最早记载于《内经》,如《素问·上古天真论篇》中有“女子七岁,肾气盛,齿更发长。二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子……”的相关论述,由此可推断人的生长发育与先天肾气的充盈和天癸至否密切相关。肾为先天之本,藏精于内,肾气是否充盛直接影响小儿的生长发育。阴阳平衡以维持机体的稳定,一旦阴阳平衡失调,造成生理功能紊乱,从而导致疾病的发生。目前人们的生活水平普遍提高,饮食结构发生变化,肆意给儿童进补,或食用肥甘厚腻之物,或进补血肉有情之品,或过早暴露于社会,均可致天癸早至,第二性征提前出现。国内多数医家对本病的辨证分型大致分为阴虚火旺证、肝郁化火证和痰湿内结证3种[8,9,10,11],因此在治疗上主要以滋阴降火、疏肝解郁、燥湿化痰为主。

本研究纳入的52篇文献中,使用频数最高的药物是黄柏和知母,其中黄柏归肾经,苦寒沉降,长于清下焦湿热,泻相火、退骨蒸;知母归肾经,苦甘寒,能滋肾阴、泻肾火、退骨蒸,临床上两者常相须为用,黄柏擅于清热除骨蒸,知母长于滋阴润燥,可制黄柏过于苦燥,去性存用,使热清而不伤阴。从药物分类上分析,治疗ICPP的药物主要以清热药为主,补虚药为辅,由此可见患儿多以阴虚燥热证为主,临证时随症加减,如乳房胀痛者加香附、郁金等,阴道分泌物多者加椿白皮、莲须等。根据频数分析结果显示,将24味高频药物进行聚类分析,得到药物组合有柴胡疏肝散、六味地黄丸、大补阴丸,其中柴胡疏肝散疏肝理气、活血止痛,六味地黄丸滋阴清热,大补阴丸滋阴降火。

关联规则分析结果显示,共得到药组10对。如龟甲配伍知母,滋阴降火,常用于治疗阴虚内热,骨蒸潮热,盗汗遗精者,方如大补阴丸;泽泻配伍知母,既清膀胱湿热,又泻肾经虚火,下焦湿热者尤为适宜。关联规则分析结果表明了各医家对ICPP患儿重视滋养肾阴,但应补中有泻,寓泻于补,值得在临床上借鉴。核心处方中共涉及24味中药,其节点度数的大小在一定程度上反映了节点的重要程度及其在药物内部的权重,其中黄柏、知母、牡丹皮、生地黄、白芍等为最核心药物。前文提到的知柏地黄丸、柴胡疏肝散等处方中的多数药物基本反映在核心处方中。此外,香附、郁金能理气活血止痛,常用于女童乳房胀痛明显者;鳖甲、玄参能滋肾阴,除骨蒸,用于阴虚潮热盗汗者;黄芩、栀子、夏枯草能清热泻火燥湿,用于阴道分泌物多者。但纵观核心处方诸药,既有清热药如知母、黄柏、黄芩、夏枯草等,滋阴药如白芍、龟甲、鳖甲等,又有利水渗湿药如茯苓、泽泻等,治法灵活,或补或泻,皆以病机而变化。

通过描述分析、系统聚类分析、关联规则分析等,结果表明ICPP的病因为先天禀赋、饮食、社会等,病机主要以阴虚火旺、肝郁化火、痰湿内生为主,在治疗上主要着重于滋阴降火、疏肝泻火、燥湿化痰。在遣方组药上以大补阴丸、知柏地黄丸、柴胡疏肝散、经验方等为主。但我们的研究仍存在一些不足之处,一方面多数文献未对ICPP患儿进行辨证论治,却皆施以同一方药;另一方面笔者考虑不同地区的患儿由于环境不同,在临床表现上也有差异,但少有文献显示的是多中心的临床研究。因此本研究的结果有待于纳入更加严格的临床试验,以期对中医药治疗ICPP具有更加可靠的指导意义。

参考文献：

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