功能性消化不良是指一种常见的功能性胃肠道疾病。FD在全球的发病率为11～29.2%[1]。根据罗马Ⅳ标准,FD被定义为包含以下4项症状中的至少1项(上腹部疼痛,上腹部烧灼感,餐后饱胀和早饱),除外可以解释相关症状的器质性、系统性或代谢性疾病之外,起源于胃十二指肠区域,病程超过6个月,近3个月有症状发作[2]。FD包括以餐后饱胀和早饱为特征,餐后不适综合征,和以上腹部疼痛和烧灼感为特征的上腹部疼痛综合征,另外一部分患者具有两者症状的重叠[3]。FD的主要病理生理学机制包括内脏敏感性升高、胃容受性受损和胃排空延迟等[4]。潜在的病理生理学机制和细分亚型后管理的影响是研究的热点。随着功能性消化不良日益增多,不同程度的影响患者的工作与生活,降低患者的生活质量,常见的治疗方法包括饮食措施,药物治疗及心理干预。其中,药物包括抑酸药、促动力药、胃底松弛药、止痛剂等[5,6]。本文结合研究进展,对FD的发病机制及治疗进行一总结。

一、FD的发病机制

1.胃动力异常:

胃动力异常包括胃排空延迟和胃舒张功能受损。消化间期胃和小肠的主要运动形式为移行性复合运动(migratingmotorcomplex,MMC),部分FD患者MMC受损或不协调,使得动力减弱,引起FD的餐后消化不良症状[7,8]。胃容受性舒张功能由一氧化氮介导的迷走神经反射调节,一氧化氮可以使平滑肌舒张,使得近端胃舒张增加胃底容积,迷走神经受损会导致胃容受性舒张受损,从而引起FD患者的早饱症状[9]。有一项38篇的荟萃分析表明,在改善FD症状方面,动力药物比安慰剂明显有效,与安慰剂相比有14%的差距[10]。虽然FD症状改善和胃肠动力(如胃排空)改善之间仍存在争议[11]。但是目前FD患者尤其是PDS患者通常使用促动力药物治疗,恢复胃动力障碍,改善FD餐后饱胀的症状。目前有3种不同机制的促动力药,将在下面一一讲述。

2.内脏高敏感:

内脏高敏感被认为是一个重要的机制,可以澄清许多不明原因的胃肠道症状[12]。然而,内脏高敏感的机制和触发因素目前仍在研究中,研究报道胃肠道化学敏感性(如辣椒素受体化学感受器)改变可能是内脏敏感性的机制。比如辣椒素敏感的传入神经在胃和肠感觉运动功能方面有一定的作用,辣椒素敏感瞬时电位受体V1通道的表达上调是潜在的超敏反应机制[13]。Hammer等[14]报道FD患者对辣椒素的敏感性明显高于健康对照组。这些发现支持化学敏感性是内脏高敏感的一个因素。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一种单胺类神经递质,和疼痛感觉信号的传递有着联系,在中枢神经系统和胃肠道中都有5-HT的信号系统改变,研究发现近端胃肠道黏膜中肥大细胞数量增多、脱颗粒增多以及肠嗜铬细胞增多、5-HT合成增加,可能引起FD的胃敏感性增高[15]。

3.精神心理因素:

心理社会因素在FD中起到一定的作用。临床实验表明,应激和负性情绪可引起中枢神经递质释放的改变,导致胃肠道感觉和运动的功能改变[16]。MaG[17]等人研究发现冷水应激可引起胃电节律紊乱、胃容受性受损以及消化不良症状改变。在另一项研究中,抑郁和躯体化症状等社会心理因素是FD症状严重程度和体重减轻的主要决定因素,内脏感觉和动力障碍不是FD症状严重程度的独立决定因素[18]。有研究显示在FD患者中,是否有虐待史与胃扩张的敏感性有关,而与胃排空率无关[19]。流行病学调查结果显示FD约半数患者存在焦虑、抑郁症状,并且症状出现的部位越多,抑郁和焦虑程度更高[20,21]。

4.脑-肠轴功能紊乱:

脑-肠双向调节在FD中起重要作用,肠神经系统(entericnervoussysterm,ENS)通过传入神经元传递胃肠感觉到中枢神经系统(centralnervoussysterm,CNS),CNS可将中枢及脊髓接受的信息整合后通过自主神经系统或者神经内分泌系统传到ENS。这种双向环路对胃肠道的调控称为脑-肠互动[22]。研究表明,长期的压力和精神心理因素破坏大脑边缘系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)平衡,引起自主神经功能紊乱,导致胃肠功能障碍,反过来影响患者的情绪[23]。Liu等[24]从解剖学角度证实了精神心理因素通过脑-肠轴导致胃肠功能异常的机制,结果显示FD患者的前额叶皮质、顶叶下皮质及后扣带回皮质减少,这些区域正好与焦虑抑郁有关。

5.十二指肠黏膜低度炎症与免疫:

胃动力障碍和内脏敏感性增高被认为是FD的主要发病机制,但是很多研究报道这些都是由于十二指肠受到刺激所引起[25,26]。我们可以考虑两种可能性:(1)FD患者的十二指肠环境异常,持续暴露在某些刺激物的环境中,如酸、胆汁酸、肠道细菌和脂类进入十二指肠[27,28];(2)FD患者的十二指肠对刺激反应过度,而刺激不会引起健康人的反应,因此患者是对刺激更敏感[29,30]。虽然敏感的机制尚不清楚,十二指肠黏膜低度炎症和渗透性增加被认为是引发这种反应的原因。低度炎症可以是胃肠道感染后引起,或者心理压力会增加黏膜通透性。研究表明,FD患者十二指肠黏膜肥大细胞和嗜酸性粒细胞的数量与黏膜损伤呈正相关,十二指肠内容物穿透十二指肠损伤黏膜由胃肠道传入神经上传至中枢神经系统,引起胃动力异常与内脏敏感性增加[31]。一项来自日本的完整性研究证实,FD患者十二指肠嗜酸性粒细胞及脱颗粒明显增多,细胞间隙与餐后饱胀和早饱症状成正相关[32]。Du等[33]发现采用免疫组化技术检测96例FD组和24例对照组的十二指肠黏膜活检组织的脱颗粒情况,两者的嗜酸性粒细胞计数相似,FD患者有较多的脱颗粒嗜酸性粒细胞,脱颗粒嗜酸性粒细胞的数量与餐后饱胀症状成正相关,但与上腹部疼痛频率呈负相关;然而,脱颗粒肥大细胞数量无显著性差异,也没有相关性。十二指肠黏膜低度炎症与免疫仍然有很多有趣的问题等待进一步解决。

6.肠道微生态与幽门螺旋杆菌:

肠道微生态是人体的重要成分,FD在内的多种胃肠道疾病存在肠道菌群失调影响[34]。肠道菌群和数量的变化可以使得肠道通透性增加,导致免疫反应激活,促进有内分泌效应的黏膜上皮细胞产生炎症因子,穿透肠黏膜屏障进入循环系统,通过上传至中枢神经系统,调控胃肠道感觉与动力[35]。最近的初步研究表明十二指肠菌群在FD的症状和严重程度上起作用,使用益生菌或抗生素是合理的[36]。在一项对116名FD患者的研究中发现益生菌制剂乳酸杆菌OLL2716改善FD症状的消除率高于安慰剂[37]。利福昔明是一种耐受性好、吸收不良的广谱抗生素,主要用于治疗肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)和肝性脑病[38,39]。在一项研究中,80名幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)阴性FD患者,利福昔明给药2周后进行评估,安慰剂组有效率52%,利福昔明组78%,最敏感的改善症状是嗳气和餐后饱胀[40]。

Hp与FD的发病尚有争议,Hp存在于胃部及十二指肠区域内,它可能引起胃黏膜轻微的慢性炎症、溃疡或胃癌。Hp感染在西方发病率相对较低,在国内需要治疗的人数相对较多,全世界感染率约50%左右,其中FD患者的感染率40～70%[41,42]。两项研究表明根除Hp对EPS更有效,对PDS效果无统计学差异[43,44]。然而,其他的试验没有发现FD亚组间显著差异。《京都共识》提出了“Hp相关性消化不良”一词,指伴有FD症状的Hp感染患者,根除Hp有改善FD症状的可能[45]。根除Hp在FD的治疗中仍然是一个重要的治疗方案[46]。机制可能与胃泌素释放增多,从而引起胃酸分泌过多有关;或者胃黏膜炎症;Hp感染导致传出神经功能改变;Hp感染导致胃黏膜感觉神经肽、P物质增加造成感觉阈值降低等有关[47,48]。

二、诊断标准

根据罗马IV标准,FD被定义为除外可以解释相关症状的器质性、系统性或代谢性疾病之外,起源于胃十二指肠区域,包含以下4项症状中的至少1项(上腹部疼痛,上腹部烧灼感,餐后饱胀和早饱),病程超过6个月,近3个月有症状发作。分为餐后不适综合征(postprandialdistresssyndrome,PDS)和上腹部疼痛综合征(epigastricpainsyndrome,EPS)。

三、FD的药物治疗策略

(一)促动力剂

1．多巴胺受体拮抗剂:

多潘立酮是多巴胺2(dopamine2,D2)受体拮抗剂,是一种公认的止吐药。D2受体存在于外周肠神经系统和呕吐中枢。虽然常用于胃轻瘫和反流病,但其对胃排空和反流事件的效果尚未确定[49]。这个药品没有在美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)获得批准。在欧洲在过去的二十年里可以购买,最近受到严格限制(药片的剂量和数量),归因于它的QT延长的风险。胃复安是D2受体拮抗剂,也是5-HT4受体激动剂,是第一种治疗动力性疾病的药物。胃复安很容易穿过血脑屏障,可能发生不可逆的神经副作用,这种药物因诱发锥体外系症状而收到黑匣子警告[50]。因此,没有太多胃复安对FD症状的疗效研究。

2.5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受体激动剂:

莫沙必利、西沙比利、替加色罗是5-HT4受体激动剂,是另外一种促动力剂[51]。莫沙必利是一种选择性5-HT4受体激动剂,已经用于多数亚洲国家和埃及。总的来说,莫沙必利是一种耐受性良好的化合物。主要不良事件据报道有腹泻、头痛和口干,大概不到5%的患者[52]。临床前和临床研究为莫沙必利提供了证据,结果显示其对大鼠和健康受试者的胃排空、胃容受性和胃动力具有良好的促进作用,是治疗FD的有效治疗方法[53,54]。很多欧洲人的随机对照研究未能显示FD的疗效,这可能的解释是研究人群的种族特征差异[55,56,57]。一项荟萃分析表明(将莫沙比利与多巴胺受体拮抗剂进行比较),莫沙比利在FD患者中改善症状的概率比多巴胺受体拮抗剂高6.7%[58]。另外两种5-HT4受体激动剂均退出了市场,替加色罗于2008年退出市场,原因是心血管副作用的风险增加,但是FDA最近批准了对65岁以下女性的重新使用,用于以便秘为主的肠易激综合征(irritablebowelsyndrome-constipation,IBS-C)的治疗[59]。西沙比利这种促动力剂也是因为心脏的副作用从而退出了市场[60]。

3．毒蕈碱受体拮抗剂:

胃壁的平滑肌细胞上和肌间神经元上存在毒蕈碱(muscarinic,M)受体,它参与控制胃肠平滑肌的功能[61]。阿考替胺(acotiamide)是一种乙酰胆碱酯酶拮抗剂,是突触前M1和M2受体的拮抗剂,参与乙酰胆碱释放的负反馈回路,近期在日本用于FD的治疗[62,63]。Acotiamide导致副交感神经系统(autonomicnervoussystem,ANS)和肠神经系统(entericnervoussystem,ENS)的突触间隙的乙酰胆碱水平升高[64]。Acotiamide在动物和人类都可以提高胃容受性和胃排空率,此外它还可以通过脑-肠轴的迷走神经通路(vagusnervoussysterm,VNS)缩小应激事件对胃肠道的影响[65]。研究表明Acotiamide没有心脏副作用,与多巴胺受体结合弱,因此也没有中枢神经系统的锥体外系症状,长期或短期应用都是相对安全的[66]。

(二)抑酸剂

FD患者通常有正常的酸分泌,但抑酸治疗通常是作为FD一线治疗。两种主要的抑酸剂包括质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI)和组胺2(histamine2,H2)受体拮抗剂。PPI显示为在控制FD症状方面比H2受体拮抗剂更有效[67,68]。一项包含1394名FD患者的研究,在EPS组,症状主要上腹部疼痛,39%的患者在PPI治疗后症状减轻,而安慰剂组仅为28%有症状减轻。在PDS亚组间,无显著性差异,PPI组和安慰剂组分别有71%和70%仍然存在症状[69]。最近的Meta分析表明,PPI在PDS和EPS中有类似的效果,PPI组中31.1%有效,安慰剂组仅有25.8%有效,患者治疗后无症状或仅有轻微症状。此外,有研究报道PPI被证明比促动力剂更有效,PPI在PDS和EPS亚组均被建议作为一线治疗[70]。抑酸剂被认为是安全的,短期使用期间报告的不良事件很少。然而,长期的酸抑制可能导致细菌过度生长,促进肠道感染或胃炎的发生,延缓固体食物的胃排空等[71,72]。考虑到这些原因,许多患者寻求以人为中心的非药理学方法,这些疗法包括改变生活方式、心理治疗、饮食干预、医疗食品、针灸或电刺激调节,在下面的文章中会有一些总结。

(三)神经调节剂

抗抑郁药已被用于治疗FD,包括三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、5-羟色胺、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitor,SNRIs)。内脏敏感性被认为起源于脑-肠轴[73]。在FD中,内脏敏感性与餐后胃容受性受损相关[74]。神经调节剂有可能通过中枢和外周作用改善疼痛症状,尤其对于促动力药和/或PPI的无效患者[75,76]。米氮平是一种四环类抗抑郁药。最近的研究表明在伴体重减轻和没有主要精神病共病的FD患者中,米氮平在改善症状、生活质量、内脏敏感性和胃容受性的同时,焦虑也得到了改善[77]。但是米氮平确实对健康志愿者的胃感觉运动功能均无效[78]。另外的研究结果显示三环类抗抑郁药与安慰剂相比,对改善FD症状有效,但不良事件的风险仍然存在,包括困倦、头晕和自杀念头。而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)与安慰剂的疗效观察或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)与安慰剂的疗效观察均没有显著的效果[79]。与单一亲和力SSRI相比,三环类抗抑郁药的症状缓解率较高,其原因可以解释为对多个(两个或更多)神经递质系统的作用,这一特点使得三环类抗抑郁药更容易出现副作用影响[80]。

(四)组胺受体拮抗剂

组胺(histamine1/2,H1/2)受体拮抗剂是一种新的治疗方法。十二指肠炎症是近期发现的FD病理生理机制,十二指肠炎症包括嗜酸性粒细胞活化和肥大细胞计数的增多[26,81]。澳大利亚的一项研究显示H1/2受体拮抗剂的联合应用可以显著改善基线时嗜酸性粒细胞计数高的患者的FD症状[82]。已经有研究报道,使用组胺阻滞剂或白三烯阻滞剂如孟鲁司特,可以改善小儿FD的症状[83,84]。另外两项初步研究的数据显示H1/2可以减少十二指肠嗜酸性粒细胞的数量,并且改善FD症状[85]。

四、FD的非药物治疗策略

1.饮食及生活方式的调整:

从罗马三共识开始,特别是PDS被认为是一种与食物摄入有关的疾病,所以避免食用引起消化不良的食物可能是有益的[86]。有研究表明含有小麦的食物,脂肪或辛辣的食物,以及碳酸饮料会引发消化不良症状[87]。不过,目前还没有完全理解这些食物是如何引发FD症状的。治疗FD的另一种饮食干预是医学食品;FDA定义医学食品,是配制成食用或服用的食物,在医生的监督下用于特殊疾病或条件的饮食管理[88,89]。医学食品在功能性胃肠病(functionalgastrointestinaldisease,FGID)中的病理生理机制有很多,如抗炎作用,引起平滑肌松弛,镇痛,减轻肠屏障功能障碍,以及胃肠受体的刺激或抑制等[88]。

2.精神心理疗法:

生活方式因素与消化不良的症状发生有关。例如,生活压力,焦虑是FD的独立预测因素[90]。有一项瑞典的研究提出,焦虑与FD亚型中PDS相关,但与EPS无关[91]。另外一项台湾的研究显示PDS与躯体化疾病、抑郁和恐惧症独立相关[92]。另一项美国社区的研究表明入睡困难是消化不良的独立危险因素[93]。因此有顽固性和持续性症状的FD患者在常规治疗无效后,可尝试改变生活方式。许多研究已经评估了改善生活方式对IBS的治疗效果,然而,FD的生活及心理治疗的证据非常有限[94]。尽管如此,病人患有精神共病或对药物干预无反应的患者是心理治疗的合适人选。FD具有各种心理治疗方法,包括催眠疗法[95]、认知行为疗法[96,97]和精神分析心理疗法[98,99]等。

3.中医针灸或经皮穴位电刺激:

中医针灸有上千年的历史,并且目前正在被很多西方人所接受。针灸可以改善胃肠动力障碍性疾病,如FD[100]、功能性便秘[101]及胃食管反流病[102]。研究表明自主神经功能紊乱(迷走神经张力降低、交感神经活动增强,交感迷走神经失调)在FD的胃动力障碍及内脏高敏感中发挥作用[103]。在动物模型中,据报道电针足三里(ST36)可以通过改善迷走神经活动来恢复胃电节律紊乱,通过心率变异性频谱分析评估发现迷走神经活性增加,表明迷走神经机制参与其中[104,105]。Liu等[106]对27名FD患者进行的随机双盲交叉研究中,在ST36和PC6进行经皮穴位电刺激(transcutaneouselectricacustimulation,TEA)治疗(一段时间内每周两次,进行2周)可以改善55%消化不良症状;通过心率变异性检测发现迷走神经活性增加,血浆神经肽Y水平也被发现有所提高,提示迷走神经和激素参与TEA的治疗。Ji等[107]随机双盲交叉研究,对ST36和PC6进行2周治疗后,洗脱1周,再进行2周假穴位刺激,反之亦然。他们发现TEA在减少消化不良方面、胃排空、胃容受性优于sham-TEA。初步研究了TEA对餐前和餐后的正常慢波百分比和功率以及症状的改善,是通过交感迷走神经调节起作用。最近的一项研究使用功能性脑显像(正电子发射扫描)来评估针灸治疗对FD患者的脑活动反应,是为更好地了解针灸的治疗机制,针灸治疗改善FD症状与脑干前扣带回、脑皮层、岛叶、丘脑和下丘脑活动的失活有关。研究表明针灸的机制可能与外周神经传入及中枢网络信号处理有关[90]。具体机制有待进一步研究。

五、总结与展望

FD是一种重要的功能性胃肠病,由于FD的病理生理是多种多样的,对该病的详细指导和教育将有助于正确治疗和长期管理,可以采用药物治疗包括抑酸剂、促动力剂、神经调节剂等,也可以采用非药物治疗方式。FD患者应用抑酸剂治疗是有效的,尤其是EPS亚型。促动力药物,如D2受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂可用于治疗FD,尤其是PDS亚型。荟萃分析显示根除Hp对FD症状的改善存在争议。三环类抗抑郁药可用于治疗FD常规治疗无应答者,尤其患者是EPS亚型。药物治疗FD是主要手段,但有相当一部分FD患者对传统药物治疗无效,且长期使用有一定的副作用,因此,同时需要重视FD的非药物治疗方式。总之,由于FD的病理生理是多种多样的,目前有效的治疗方法非常有限,未来需要对这些问题有更多的研究。

朱滢,孙超,陈洁,林琳.功能性消化不良发病机制及治疗的研究进展[J].中华消化病与影像杂志(电子版),2020,10(06):272-278.