功能性消化不良是指具有餐后饱胀、早饱感、上腹痛或烧灼感中的一项或多项的症状,持续至少6个月,且经常规临床评估无法解释导致症状的原因的一组临床综合征,根据症状与进餐的关系可分为餐后不适综合征和上腹痛综合征2个亚型[1]。迄今为止,FD的病因和作用机制尚不明确,研究发现,FD的发生与胃肠动力障碍及顺应性密切相关,近期研究表明,脑-肠轴的异常和脑肠肽水平的紊乱在FD的作用机制研究中占有重要地位[2]。据流行病学调查,FD的全球患病率为5%～11%[3],我国的患病率为8%～23%[4],本病发病率呈逐年上升的趋势,且病程较长,严重降低了患者的生活质量。目前,FD的治疗尚存争议,西医多以对症处理为主,药物包括抑酸剂、促胃肠动力药及抗抑郁药等,但仅能缓解小部分患者的症状[5],且长期或大量使用不良反应明显,疗程较长,停药易复发。中医药治疗FD疗效稳定,不良反应少,近年来半夏泻心汤治疗本病的研究纳入了新的试验指标,如单个临床症状积分、BGP水平,促进了半夏泻心汤治疗FD的临床疗效和作用机制的进一步研究,目前已有数篇半夏泻心汤治疗FD的系统评价或Meta分析[6,7,8,9],但前述研究存在样本量少、纳入标准不规范、疗效评价不规范、结局指标不完整等问题,本研究结合新增的临床研究,规范了纳入、排除标准及疗效评价标准,完善了结局指标,系统分析半夏泻心汤治疗FD的疗效和安全性,以期为临床应用提供依据。

1、资料与方法

1.1文献检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统(CBM)、PubMed、Embase、CochraneLibrary,检索时限均从建库至2020年3月30日。中文检索词包括“半夏泻心汤”“半夏泻心”“功能性消化不良”“非溃疡性消化不良”“餐后不适综合征”“上腹痛综合征”“FD”“NUD”“PDS”“EPS”等,英文检索词包括“banxiaxiexin”“banxiaxiexin”“banxiaxiexin”“functionaldyspepsia”“nonulcerdyspepsia”“functionalgastrointestinaldisorders”“postprandialdistresssyndrome”“epigastricpainsyndrome”“FD”“NUD”“PDS”“EPS”等。

1.2纳入标准

1.2.1研究设计

①文献类型为不限定是否使用盲法或分配隐藏的临床随机对照试验(RCT);②治疗组和对照组的基线资料(性别比例,年龄,病情等)具有一致性;③语种限中文、英文。

1.2.2研究对象

FD患者有明确的西医及中医诊断标准,西医诊断标准按照罗马诊断标准[10,11]《功能性消化不良中医诊疗规范》[12]《功能性消化不良的中西医结合诊疗共识》[13];中医诊断按照《中药新药临床研究指导原则》[14]《功能性消化不良中医诊疗规范》[12]《功能性消化不良的中西医结合诊疗共识》[13,15]等诊断标准。

1.2.3干预措施

治疗组:半夏泻心汤为基本方加减的中药方单独治疗,剂型不限;对照组:单纯的常规西药治疗。

1.2.4结局指标

文献应具备以下一项或多项结局指标:临床总有效率,疗效评价标准按照《功能性消化不良中医诊疗规范》[12]《中药新药临床研究指导原则》[14];其他的结局指标包括治愈率、症状积分、不良反应发生率、复发率、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分或汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分、健康状况量表SF-36评分、胃动力指标(胃液体半排空时间、胃排空率)、理化水平(胃动素、胃泌素、瘦素)等。其中症状积分评定标准按照《功能性消化不良中医诊疗规范》[12]《中药新药临床研究指导原则》[14]等。

1.3排除标准

①非(半)随机对照试验;②个案报道、综述、会议论文、学位论文、动物实验、基础研究;③无明确的中西医诊断标准及明确的疗效评价指标的文献;④干预措施不符合纳入标准,或半夏泻心汤作为辅助用药;⑤对于退出、失访、脱落病例未做正确处理或失访率≥20%的研究;⑥文献数据有误、缺失或不充分,联系作者无结果,无法纳入Meta分析的研究。

1.4文献筛选和数据提取

由2名评价员独立筛选文献、提取数据,如遇分歧,则通过讨论或咨询第三方进行协助判断。若出现资料缺失,尽量联系作者,以完善数据。提取内容主要包括:题目、第一作者姓名、发表年份、样本量、干预措施、疗程、结局指标等。

1.5文献质量评价

按照Jadad评分量表对纳入文献进行质量评价。并采用Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏倚风险评估工具[16],评估偏倚风险。

1.6统计学处理

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。对效应量的选择,计量资料采用加权均数差(WMD);计数资料采用比值比(OR)。异质性检验采用I2检验,以P<0.05为差异有统计学意义,若I2≤50%,P>0.05,各研究间无统计学异质性或异质性较小,采用固定效应模型,若I2>50%,P<0.05,则进行亚组分析或敏感性分析,研究异质性来源,若未发现则采用随机效应模型进行统计分析。设Meta分析的检验水准α=0.01,结果以森林图呈现,并对纳入研究个数≥10的结局指标应用漏斗图评估发表偏倚。

2、结果

2.1文献检索情况及特征

共检索到相关文献1105篇,剔除重复文献,根据纳入标准和排除标准,逐层筛选,最终纳入28篇RCT,结果见图1、表1。

2.2纳入文献的方法学质量评价

所纳入的28篇文献均有“随机分组”字样,其中采用随机数字表法的有13篇[20,21,23,24,26,27,28,31,33,34,35,37,41],周正清等[29]利用SPSS17.0进行随机分组,其余14篇均未阐述具体随机方法,所有研究均未描述分配隐藏及盲法的实施情况,均未报告失访情况,Jadad评分见表1,Cochrane总体质量评价结果见图2。

2.3Meta分析结果

2.3.1临床总有效率

对纳入的28个RCT[17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44]进行总有效率的Meta分析。异质性检验无统计学意义(P=0.77,I2=0%<50%),采用固定效应模型。结果显示:半夏泻心汤治疗组的临床总有效率较常规西药组高(OR=3.47,95%CI2.75～4.37,P<0.00001)。见图3。

2.3.2临床治愈率

对纳入的24个RCT[17,18,19,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,42,43]的治愈率进行分析,各研究结果间的异质性较小(P=0.71,I2=0%),采用固定效应模型,结果:半夏泻心汤组的治愈率高于常规西药组,差异有统计学意义(OR=2.35,95%CI1.93～2.88,P<0.00001)。见图4。

2.3.3临床症状积分

共纳入13个RCT[18,20,21,22,24,25,26,28,34,35,41,43,44],对症状总积分、餐后饱胀、早饱、上腹饱胀、上腹痛、嗳气、上腹部烧灼感进行Meta分析,餐后饱胀症状积分合并后异质性较小(P=0.59,I2=0%),采用固定效应模型;其余研究异质性检验结果显示均I2>50%,采用随机效应模型。症状总积分的WMD值为-3.24(95%CI-4.57～-1.92,P<0.00001),餐后饱胀症状积分的WMD值为-1.62(95%CI-1.98～-1.27,P<0.00001),早饱症状积分的WMD值为-0.94(95%CI-1.80～0.08,P=0.03>0.01),上腹饱胀症状积分的WMD值为-0.70(95%CI-0.91～-0.48,P<0.00001),上腹痛症状积分的WMD值为-0.70(95%CI-0.99～-0.41,P<0.00001),嗳气症状积分的WMD值为-0.72(95%CI-1.05～-0.38,P<0.0001),上腹部烧灼感症状积分的WMD值为-0.48(95%CI-0.76～-0.21,P=0.0006<0.01)。结果显示,半夏泻心汤加减在改善患者总体症状、餐后饱胀、上腹饱胀、上腹痛、嗳气、上腹部烧灼感等方面明显优于对照组,但关于早饱症状方面疗效无明显优势。见图5、图6。

2.3.4空腹血浆胃动素

纳入2个RCT[20,43]进行空腹血浆胃动素(MOT)的Meta分析,异质性检验结果:P=0.21,I2=37%,采用固定效应模型,结果显示:治疗组的空腹血浆MOT较对照组无明显改善,差异无统计学意义(WMD=5.14,95%CI-8.81～19.10,P=0.47>0.01)。见图7。

2.3.5复发率

2个RCT[22,27]对复发率进行了描述,吴敦锋[22]经过6个月至1年随访,发现治疗组复发2例(3.33%),对照组复发8例(13.33%);汤惠芬[27]仅对治疗有效的患者随访观察半年,治疗组复发7例(20.00%),对照组复发12例(42.86%)。治疗组的复发率明显低于对照组,差异有统计学意义。

图1文献筛选流程图

表1纳入文献基本特征及Jadad评分

图2Cochrane偏倚风险总结图

2.3.6不良反应

共有7个RCT[21,24,26,27,37,39,40]报道了不良反应发生情况,3个RCT[24,26,39]表示未见不良反应发生,4个RCT[21,27,37,40]报道的不良反应包括恶心呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、头晕、上腹部不适、皮疹、头痛等,但均未影响疗效,并可自行缓解或在对症处理后症状消失,所有研究均未出现严重不良反应。结果:半夏泻心汤组和常规西药组不良反应发生率比较差异无统计学意义(OR=0.26,95%CI0.09～0.74,P=0.01)。见图8。

2.3.7发表偏倚分析与敏感性分析

对纳入研究的RCT个数≥10的结局指标(临床总有效率、治愈率)进行发表偏倚分析,采用RevMan5.3软件对总有效率、治愈率进行漏斗图分析,定性评估发表偏倚,结果显示漏斗图两侧的分布基本对称,提示发表偏倚可能性较小。漏斗图见图3、图4。通过逐一剔除所有的结局指标的单个研究进行敏感性分析,结果显示早饱、上腹部烧灼感症状积分Meta分析的显著性发生改变,提示此2项Meta分析结果尚不稳定,其余结局指标剔除前后研究结果的方向和显著性均无变化,说明Meta分析结果稳定。

图3半夏泻心汤与常规西药治疗FD总有效率森林图、漏斗图

图4半夏泻心汤与常规西药治疗FD治愈率森林图、漏斗图

图5半夏泻心汤与常规西药治疗FD症状总积分森林图

图6半夏泻心汤与常规西药治疗FD餐后饱胀、早饱、上腹饱胀、上腹痛、嗳气、上腹部烧灼感症状积分森林图

图7半夏泻心汤与常规西药治疗FD空腹血浆MOT森林图

图8半夏泻心汤与常规西药治疗FD不良反应发生率森林图

3、讨论

本研究汇总当前最新证据,规范了诊断标准和疗效标准,确立了严格的纳入和排除标准,删除偏倚风险过高的文献,对半夏泻心汤治疗FD的临床疗效及安全性进行评价。设检验水准为0.01时,与常规西药相比,半夏泻心汤加减治疗FD在提高临床总有效率、临床治愈率方面有较好疗效。FD是一组临床症候群,而本研究发现半夏泻心汤可明显改善患者总体症状、餐后饱胀、上腹饱胀、上腹痛、嗳气、上腹部烧灼感等临床症状,且可明显降低复发率,说明半夏泻心汤具有临床应用价值。而半夏泻心汤在改善早饱症状、降低不良反应发生率等方面与常规西药比较差异无统计学意义,可能与所纳入的研究个数较少、样本量较小、质量较低有关,需进一步探讨。

BGP不仅作为神经递质实现脑与肠间的信号沟通,还能以胃肠激素的形式存在调节胃肠的运动、感觉和分泌功能,其在脑肠轴的各个环节中起搭接桥梁及调控作用[45]。前期研究发现已有多种与半夏泻心汤治疗FD相关的BGP:血浆P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、血浆MOT、生长抑素(SS)、胃促生长素(Ghrelin)和胃泌素(GAS)等,SP、胃促生长素能促进胃肠蠕动,保护胃肠道黏膜[46];CGRP、SS能抑制胃肠道运动,延迟胃排空;MOT能参与胃肠运动而能促进胃排空;GAS能促进胃窦和胃体收缩,促进胃肠动力并延缓胃排空;CGRP、GAS可调节胃肠道黏膜的血流,此外,SP与胃肠道感觉有关;MOT对情绪和食欲有影响;GAS可促进胃酸、胃蛋白酶、胰液的分泌等作用;胃促生长素能促进胃酸分泌;SS能抑制胆囊的收缩,但其具体机制和各种BGP之间的相互影响尚不完全明确[47,48,49]。本研究发现,半夏泻心汤治疗FD的空腹血浆MOT较常规西药无明显提高,可能与纳入研究个数及样本量较少、文献质量较低有关。冯辉等[25]发现半夏泻心汤可降低FD患者血浆SP与胃窦黏膜CGRP的水平。曾江涛等[39]研究发现半夏泻心汤可明显提高寒热错杂型FD患者血清GAS的浓度,结合前期研究和本次Meta分析的结果,说明半夏泻心汤的作用机制之一可能是通过调节FD患者脑肠肽水平(包括血浆SP、CGRP、血浆MOT、SS、胃促生长素、GAS等)而调节胃肠道的运动、感觉和分泌功能,从而达到治疗FD的作用,但原始文献对BGP指标的研究较少,未来应完善对BGP水平的检测,以促进半夏泻心汤对FD作用机制的研究,这将有助于半夏泻心汤在脑-肠轴系统中的影响的研究,同时也将为半夏泻心汤在临床上的应用提供更加强有力的证据。

本系统评价存在的局限性:①所纳入的28篇RCT中,14篇仅提到了随机,但未描述随机方法的具体操作,所有研究均未说明分配隐藏及盲法的实施,均未报告失访情况,且所纳入文献研究均未提及样本量估算依据,样本量偏小,大多数研究Jadad评分为2～3分;②文献关于BGP指标(血浆SP、CGRP、血浆MOT、SS、胃促生长素、GAS等)、复发率、不良反应发生率的报告较少,缺乏长期随访资料,缺少关于其他理化指标、胃动力指标、HAMA评分、HAMD评分、健康状况量表SF-36评分、FDDQL评分的报告;③敏感性分析显示早饱、上腹部烧灼感症状分析结果尚不稳定,是否能改善早饱、上腹部烧灼感仍需进一步探讨;大多数文献均未对FD进行临床分型。④在试验设计上,部分原始研究年限久远,采用的试验指标较为滞后,其对应的试验结果不能较好地反映出半夏泻心汤治疗FD患者的临床疗效及半夏泻心汤对于FD作用机制的研究。建议今后开展大规模、多地区、高质量的临床RCT,完善结局指标,并进行远期随访,为探讨半夏泻心汤治疗FD的临床疗效和安全性、远期预后的随访提供强有力的证据。在设计临床试验时完善脑肠肽水平的检测,探讨各种脑肠肽之间的相互影响,为半夏泻心汤的临床治疗提供指导,也能促进半夏泻心汤对FD作用机制的研究。

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