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盐酸小檗碱对溃疡性结肠炎患者的影响

2020-12-11 516 上传者：管理员

摘要：[目的]探讨盐酸小檗碱对溃疡性结肠炎(UC)患者肠道菌群、炎症水平、免疫水平的影响。[方法]纳入2015年3月～2019年5月接诊收治的UC患者64例,按照随机数字表法分为观察组和对照组,各32例;对照组按照UC诊治指南给予常规治疗;观察组在对照组基础上辅以盐酸小檗碱治疗;2组患者均连续治疗3个月;比较2组患者炎性因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)水平,检测2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及Th17、Treg细胞比例,检测2组患者治疗前后免疫球蛋白(IgM、IgA、IgG)水平;检测2组患者治疗前后肠内容物中肠道菌群分布情况。[结果]治疗后2组患者IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平均不同程度下降,观察组IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后2组患者CD4+水平升高,CD8+水平降低,CD4+/CD8+比值升高,观察组CD4+、CD4+/CD8+比值高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后Th17比例降低,Treg细胞比例升高,Treg/Th17比值升高,观察组Th17比例低于对照组,Treg细胞比例、Treg/Th17比值高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);肠道菌群方面,治疗后2组患者Chao指数、Ace指数、Shannon指数均出现不同程度升高,Simpson指数降低,观察组Chao指数、Ace指数、Shannon指数高于对照组,Simpson指数低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。[结论]盐酸小檗碱能够改善UC肠道菌群紊乱状态,提高免疫球蛋白和相关T淋巴细胞亚群水平,抑制炎性因子过度表达,维持肠黏膜屏障功能,值得临床借鉴。

关键词：
免疫状态
消化内科
溃疡性结肠炎
盐酸小檗碱
肠道菌群
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溃疡性结肠炎作为一种慢性非特异性肠道炎症性疾病,严重影响患者生命健康和生活质量。目前关于UC的发病机制研究仍不明确,但普遍的观点认为UC的发生与感染、肠道菌群紊乱、免疫、机体炎症状态有关[1,2],其中主要的原因为肠道菌群紊乱和免疫功能失调。由于致病机理研究不彻底,临床治疗上也十分棘手,多以维持临床缓解状态、促进黏膜愈合、防止并发症及改善患者生存质量为目的。近年来动物实验显示,盐酸小檗碱能够改善UC大鼠的疾病活动度,减轻结肠组织病理损伤程度,其机制可能与降低大鼠血清中炎性因子水平、修复局部肠黏膜免疫功能有关[3]。有研究表明,盐酸小檗碱能够增强美沙拉嗪的抗炎能力,改善肠道菌群结构,调节免疫应答反应[4,5]。但目前关于盐酸小檗碱在UC患者中应用效果的报告较少,研究仍不够彻底,为此我院进行了一项对照研究,报告如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

纳入标准:①符合《炎症性肠病诊断和治疗共识意见(2012年·广州)》[6]中关于UC的诊断标准;②病情程度属于轻中度;③年龄>18岁;④患者及家属知情同意并签署同意书。排除标准:①入组前1个月内服用过相关药物治疗者;②合并结直肠癌及肝肾功能异常者;③对UC治疗药物和本研究所使用的药物存在过敏者;④合并急性感染者。共纳入2015年3月～2019年5月接诊收治的64例UC患者,按照随机数字表法分为观察组和对照组,各32例,2组患者在基线资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表12组患者基线资料比较

1.2方法

对照组按照《炎症性肠病诊断和治疗共识意见(2012年·广州)》[6]中UC的治疗方案给予治疗;患者给予柳氮磺嘧啶4～6g/d,分次口服;疗效不佳者给予氢化可的松琥珀酸钠盐灌肠液100～200mg/次,每晚1次,保留灌肠。观察组在对照组基础上给予口服盐酸小檗碱片,0.2g/次,3次/d。2组患者均连续治疗3个月。

1.3评价指标

1.3.1炎性指标

分别于治疗前、治疗后3个月抽取患者静脉血,离心后取上层血清,采用ELISA法测定2组患者IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1.3.2T淋巴细胞亚群

采用流失细胞分析仪检测2组患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+及Th17和Treg细胞比例,计算CD4+/CD8+、Treg/Th17比值。

1.3.3肠道菌群检测

分别于治疗前、治疗后3个月获得患者盲肠内容物,检测其中肠球菌、肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌分布情况。

1.4统计学处理

采用SPSS21.0软件进行数据分析,计量资料采用x¯±s表示,组间比较采用t检验;计数资料采用例(%)表示,组间比较采用χ2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.12组患者炎性因子水平比较

治疗前2组患者IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后2组患者IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平均不同程度下降,观察组IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.22组患者T淋巴细胞亚群比较

治疗后2组患者CD4+水平升高,CD8+水平降低,CD4+/CD8+比值升高,观察组CD4+、CD4+/CD8+比值高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。治疗后Th17比例降低,Treg细胞比例升高,Treg/Th17比值升高,观察组Th17比例低于对照组,Treg细胞比例、Treg/Th17比值高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

2.32组患者治疗前后肠道菌群α多样性比较

肠道菌群α多样性方面,2组患者治疗前各项指数比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后2组患者Chao指数、Ace指数、Shannon指数均出现不同程度升高,Simpson指数降低,观察组Chao指数、Ace指数、Shannon指数高于对照组,Simpson指数低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

2.42组患者治疗前后肠道菌群多样性比较

2组治疗前后患者肠道菌群的β多样性菌群β多样性用于反映组间物种多样性的差异,观察组及对照组治疗前、后的组内菌种发生明显分离,而2组患者平行样品间存在重叠现象,且治疗后的群落结构较治疗前减小,表明治疗前后2组患者组内菌群群落结构存在明显差异,组间存在部分菌群群落重叠,但群落结构均较前减少,见图1。

表22组患者炎性因子水平比较

表32组患者CD4+、CD8+水平比较

表42组患者Th17、Treg细胞比例比较

表52组患者治疗前后菌群α多样性比较

图12组患者治疗前后菌群PCA分布图

3、讨论

UC作为一种慢性非特异性肠道炎症,目前关于其发病机制的研究尚不明确。前文讲到,感染、肠道菌群紊乱、免疫、机体炎症状态均与UC的发病密切相关。近年来关于UC发病机制的研究多集中于肠道菌群方面,相关临床试验也表明,UC患者与健康人、活动期UC和稳定期UC患者肠道菌群均存在差异[7,8]。关于UC的药物治疗研究业内也在不断进行。随着祖国医学的发展,中医在UC的治疗过程中发挥出越来越重要的作用。盐酸小檗碱作为一种长期用于治疗腹泻的中药,近年来研究显示,盐酸小檗碱能够有效改善慢性腹泻患者的肠道菌群结构,改善肠道炎症状态,保护受损黏膜屏障[9,10]。但是目前关于盐酸小檗碱在UC患者中的应用研究较少,探讨盐酸小檗碱对UC患者肠道菌群和免疫状态的影响逐渐成为业内研究的热点。

在本研究中,2组患者治疗后相关炎性因子水平均不同程度下降,其中观察组治疗后炎性指标水平低于对照组,进一步证实了盐酸小檗碱能够减轻UC患者机体炎症状态中的作用。分析认为:TNF作为一种具有多种生物活性的促炎因子和免疫调节剂,在肠道中能够介导黏膜损伤,特别是TNF-α能够激活上皮细胞,诱导趋化因子的产生,促使中性粒细胞在结肠黏膜聚集[11]。另外,基础研究显示,TNF-α还可促进炎性递质IL-8、IL-6的产生,打破机体抗炎/促炎平衡状态,进而导致肠道黏膜损伤加重[12]。盐酸小檗碱作为一种从中药黄连中提取的异喹啉类生物碱,基础研究表明,其具有较强的抗炎和免疫调节作用,能够减轻非甾体消炎药和慢性应激引起的肠道黏膜损伤,减少机体炎性递质的表达[13]。

有研究指出,正常人群在产生肠道炎症反应时,免疫系统则会选择性激活CD8+抑制性T细胞,而UC患者则可能优先刺激CD4+T细胞被激活[14]。另外,Thl7和Treg细胞是新发现的一类CD4+T细胞亚群,Thl7细胞起到促进炎症的作用,而Treg细胞则起着抑制炎症反应的作用,二者在机体内也维持着一种动态平衡[15,16],UC本身就是一种非特异性炎症疾病,体内的高炎症状态是肠腔黏膜损伤的病理生理基础。在本研究结果显示,治疗后观察组CD4+、CD4+/CD8+比值高于对照组,观察组Th17比例低于对照组,Treg细胞比例、Treg/Th17比值高于对照组,说明盐酸小檗碱能够改善UC患者肠道免疫失调状态,修复局部受损黏膜的免疫功能。

在肠道菌群失调方面,研究发现,活动期UC患者粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌和消化球菌数量明显少于缓解期UC患者和健康人[17];而肠杆菌和肠球菌数量高于稳定期UC患者和健康人群。随着基因测序技术的发展,结肠内越来越多的微生物菌群被发现,除了传统的肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌和乳酸杆菌外,还存在上百种细菌,不同细菌之间存在互动关系,在健康人群中维持动态平衡。而肠道菌群失调则会打破这种菌群平衡状态,进而影响肠道内的微环境,造成黏膜屏障受损,进而使得肠道黏膜更易受到来此机体内外的炎性因子、免疫因子的攻击。在本研究中,治疗前2组患者的菌群多样性指标显示,UC患者结肠内菌群多样性均较低,而经过治疗后存在一定程度好转,使用盐酸小檗碱的患者菌群多样性恢复程度更好,从图1中也可以看出,治疗前后2组患者组内菌群群落结构存在明显差异。另外研究表明,T淋巴细胞亚群中的Th17细胞、Treg细胞与肠杆菌、双歧杆菌之间存在一定相关性,这就说明,肠道菌群的紊乱在一定程度上干扰了正常的肠道免疫状态,促进了UC的发展[18]。通过盐酸小檗碱的抗炎、改善免疫状态的功效,修复了受损的肠黏膜,改善了肠道免疫状态,进而使得肠道菌群紊乱得以改善。

本研究着重分析了盐酸小檗碱对UC患者肠道菌群和免疫状态的影响,得出了一定的结论,受样本量限制,本研究的结论尚需要进一步增大样本量来论证。同时关于盐酸小檗碱的疗效机制尚需要后续进一步研究。

综上所述,盐酸小檗碱能够改善UC患者肠道菌群和肠道免疫状态,值得推广。

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