摘要:目的:基于网络药理学方法,探讨六磨汤治疗便秘型肠易激综合征(IBS-C)的作用机制。方法:使用BATMAN-TCM数据库获取六磨汤的成分和作用靶点;使用GeneCards数据库和DisGeNET数据库获取IBS-C相关靶点;使用Cytoscape软件构建有效成分-疾病靶点网络;使用STRING数据库行富集分析。结果:筛选出六磨汤中有效成分72种,作用于IBS-C相关靶点54个;靶点基因主要富集于与离子通道和神经元相关的生物过程、分子功能和细胞成分,富集的通路显著性最高的是5-羟色胺能神经突触和神经活性配体受体相互作用。结论:六磨汤可能主要通过增加肠道5-羟色胺水平、作用于钠离子通道、雌激素受体α、胆碱M3受体发挥对IBS-C的治疗作用。
肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是最常见的胃肠疾病之一,患病率为10%~20%,这是一种慢性疾病,其特征是腹痛、腹胀并伴有排便习惯的改变,临床上将IBS分为便秘型肠易激综合征(IBSwithconstipation,IBS-C)、腹泻型肠易激综合征(IBSwithdiarrhea,IBS-D)和混合型肠易激综合征(mixedIBS,IBS-M)。IBS-C患者的排便习惯以便秘为主[1]。IBS是一种多因素疾病,虽然其发病机制尚未完全阐明,但一些因素如内脏感觉异常、脑-肠轴调节异常、肠道动力紊乱及分泌功能障碍、精神心理因素等已被证明和IBS相关[2]。IBS严重影响患者生活质量,现代医学缺乏有效的治疗手段,而中医方法在治疗IBS时常常能够获得较好的疗效[3,4]。
六磨汤为《济生方》中的四磨汤去人参,加枳实、木香、大黄而成,共包含槟榔、沉香、木香、乌药、大黄、枳壳六味中药。研究表明,六磨汤可用于治疗IBS-C,且疗效优于乳果糖口服溶液[4]。但是六磨汤治疗IBS-C的机制少有报道。本研究借助网络药理学的方法,探讨六磨汤治疗IBS-C的作用机制。
1、资料与方法
1.1药物成分与作用靶点获取
使用BATMAN-TCM数据库(http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/),设置Scorecutoff为80,分别检索槟榔、沉香、木香、乌药、大黄、枳壳六味中药的成分及作用靶点,汇总后得到六磨汤的成分及作用靶点。
1.2疾病靶点预测
使用GeneCards数据库(https://www.genecards.org/)和DisGeNET数据库(https://www.disgenet.org/),在2个数据库中以“irritablebowelsyndromewithconstipation”为关键词进行检索,将检索结果合并,得到IBS-C的相关靶点。
1.3有效成分-疾病靶点网络构建
使用Venny2.1.0(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html)查找药物靶点与疾病靶点的交集,并选出六磨汤中的有效成分。将有效成分与疾病靶点关系导入Cytoscape3.8.0软件中,构建有效成分与疾病靶点的关系图。
1.4富集分析
将药物靶点与疾病靶点的交集上传至STRING11.0数据库(https://string-db.org/),Organism项选择为Homosapiens,构建蛋白-蛋白相互作用(protein-proteininteraction,PPI)网络,并进行基因本体(geneontology,GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(kyotoencyclopediaofgenesandgenomes,KEGG)富集分析。
2、结果
2.1六磨汤成分及作用靶点
从BATMAN-TCM数据库获得设置条件下药物成分槟榔6种、沉香18种、木香44种、乌药13种、大黄10种、枳壳4种,其中重复的成分2种,共获得六磨汤中成分95种,药物作用靶点共458个。
2.2IBS-C的潜在靶点
在从GeneCards数据库获得的IBS-C相关靶点中,选择Score值>20的靶点共421个,从DisGeNET数据库得IBS-C相关靶点11个,2个数据库重复的靶点1个,共获得IBS-C相关靶点431个。
2.3六磨汤有效成分与IBS-C潜在靶点关系
六磨汤作用靶点与IBS-C相关靶点交集54个,见图1,这些即为六磨汤治疗IBS-C涉及的作用靶点。选出六磨汤中能够作用于这54个靶点的有效成分,共有槟榔4种、沉香15种、木香34种、乌药11种、大黄9种、枳壳3种,乌药与木香相同成分1种,六磨汤治疗IBS-C的有效成分共72种。六磨汤有效成分-疾病靶点关系见图2,分析每个成分和靶点的顶点度,结果显示,六磨汤有效成分中5-羟色胺(serotonine)和己酸(caproicacid)的出度较高,见表1,作用靶点中雌激素受体1(estrogenreceptor1,ESR1)和胆碱M3受体(cholinergicreceptormuscarinic3,CHRM3)的入度较高,见表2。
图2六磨汤有效成分-疾病靶点网络
表1出度最高的5种有效成分
表2入度最高的5个靶点基因
2.4富集分析
上述54个靶点基因间相互作用见图3,对靶点基因进行GO富集分析和KEGG富集分析。GO功能富集分析共得到768个条目,其中生物过程613个条目、分子功能105个条目、细胞成分50个条目,3个部分各取P值最小的20个条目进行可视化处理。结果显示,靶点基因富集的生物过程主要涉及离子跨膜转运和神经冲动传递,见图4,富集的分子功能主要涉及细胞离子通道活性和离子转运体活性,见图5,富集的细胞成分主要涉及细胞膜、细胞离子通道和神经元组成,见图6。KEGG通路富集分析得到296个条目,选择P值最小的20个条目进行可视化处理,这些通路包括5-羟色胺能神经突触、神经活性配体受体相互作用、多巴胺能神经突触、催乳素信号通路、cAMP信号通路等,见图7。
图3靶点基因PPI网络
图4GO生物过程富集分析
图5GO分子功能富集分析
图6GO细胞成分富集分析
图7KEGG通路富集分析
3、讨论
本研究结果显示,六磨汤中72种有效成分,通过作用于54个靶点起到对IBS-C的治疗效果。本研究认为,六磨汤中最重要的有效成分是5-羟色胺和己酸。5-羟色胺内源性5-羟色胺主要由肠黏膜中肠嗜铬细胞合成和释放,其介导肠道组织基本活动的调节,包括肠道蠕动、上皮分泌和血管扩张,并对肠神经元具有营养和保护作用[5]。而IBS-C患者的5-羟色胺释放减少,血中5-羟色胺水平降低[6]。用于治疗IBS-C的5-羟色胺受体激动剂替加色罗可通过增强肠道蠕动,改善IBS-C患者的便秘症状[7]。因此,通过增加肠道5-羟色胺水平,增强肠道动力,可能是六磨汤治疗IBS-C的主要机制之一。己酸是六磨汤中另一个较为重要的成分,其作用的靶点主要是钠离子通道基因,包括SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN4A、SCN5A、SCN8A、SCN9A、SCN10A、SCN11A。离子通道在整个肠道中表达,肠道中电压门控钠通道受组织损伤刺激后,会引起疼痛信号的变化并增加外周神经元兴奋性,使用钠通阻滞剂利多卡因可以降低IBS患者的直肠高度敏感性并减轻腹痛[8]。六磨汤治疗IBS-C的机制可能也涉及通过作用于钠通道降低内脏敏感性。
本研究认为,受多种成分调节的靶点ESR1和CHRM3是六磨汤治疗IBS-C中较为重要的2个靶点。ESR1基因编码雌激素受体ERα,研究表明,IBS患者肠黏膜的ERα表达上调,并扰乱了雌激素介导的局部免疫调节,这可能参与了IBS的发病机制[9]。乙酰胆碱M3受体广泛分布于胃肠道平滑肌,激动M3受体可促进平滑肌的收缩,增强肠蠕动力[10]。替加色罗促进肠道蠕动的机制中也涉及促进乙酰胆碱的释放[7]。
为了更充分说明六磨汤的作用机制,本研究行了富集分析。GO富集分析结果显示,靶点基因富集的生物过程、分子功能、细胞成分均主要与离子通道和神经元相关。KEGG通路富集分析结果显示,靶点基因富集的通路显著性最高的是5-羟色胺能神经突触和神经活性配体受体相互作用。结合前文中分析,表明六磨汤最终主要通过调节神经功能从而调节IBS-C患者肠道功能。
综上所述,六磨汤治疗IBS-C涉及多靶点和多通路,本研究认为,六磨汤治疗IBS-C主要的机制可能包括:增加肠道5-羟色胺水平,调节肠道功能,促进肠道蠕动;作用于钠离子通道,降低内脏高敏感性;作用于雌激素ERα受体,调整局部免疫反应;作用于胆碱能M3受体,促进肠道蠕动。但是,这些机制仍需要通过实验来验证,本研究为探究六磨汤治疗IBS-C的作用机制提供了理论参考。
参考文献:
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