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2例A型胰岛素抵抗综合征患者携带胰岛素受体基因c.3449T>C突变

2025-03-27 71 上传者：管理员

摘要：目的报道2例A型胰岛素抵抗综合征病例,发现新的胰岛素受体基因突变｡方法收集其临床资料､实验室检查､影像学检查及胰岛素受体基因(INSR)突变结果,并回顾性分析国内外学者报道的A型胰岛素抵抗综合征病例｡结果 1例有口干多饮及高雄激素血症,另1例有原发性闭经,均存在胰岛素抵抗,2例患儿的胰岛素受体基因发生杂合错义突变c.3449T>C (p.L1150P),2例患儿母亲均携带此突变,父亲均无此突变｡此突变型在国内外均未见报道｡文献复习提示:此病发病年龄小,女性多见,BMI为(20.37±5.47)kg/m2,空腹血糖4.50 mmol/L(4.10,13.00),胰岛素抵抗的比例为100%,92.0%有黑棘皮样变,睾酮增高的比例为81.3%,糖尿病并发症出现较早｡结论对于严重胰岛素抵抗的患儿,基因分析有助于病因诊断｡

关键词：
A型胰岛素抵抗综合征
先天性疾病
基因突变
罕见疾病
胰岛素受体
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A型胰岛素抵抗综合征( type A insulin resis⁃tance syndrome, TAIRS)是胰岛素受体缺陷引起的与胰岛素抵抗(insulin resistance,TR)相关的先天性疾病[1]｡TAIRS是一种罕见疾病,是以黑棘皮病(acanthosis nigricans,AN)､高雄激素血症､严重胰岛素抵抗､无肥胖或脂肪萎缩为特征性表现的综合征｡因为胰岛素抵抗在临床上没有特异性的表现,而且黑棘皮病往往不易被观察到,导致预测发病率高于报告的发病率,许多TAIRS患者被忽视,明确诊断该综合征具有挑战性,需要更多详细的临床表现和基因型的病例｡本文对2例TAIRS病例特点进行分析,并对国内外目前报导的病例进行总结｡

1、对象与方法

1. 1研究对象

病例1:患者女,15岁6个月｡1年半前患者开始出现口干､多饮,未重视,后于行肛周脓肿手术时发现空腹血糖为10 mmol / L,诊断为“2型糖尿病”给予二甲双胍降糖治疗,患者服药后出现腹痛､腹泻,遂停用,改为瑞格列奈1 mg Bid,血糖控制欠佳｡1年前患者开始出现声音变粗,未重视,近日于河北北方学院附属第一医院门诊查空腹血糖8. 7 mmol / L,睾酮3. 17 mmol / L,患者既往史无特殊｡患儿为第一胎第一产,足月顺产,母孕期平顺,无特殊用药史｡出生时体质量3. 1 kg,身长50 cm｡无产伤窒息史,母乳喂养,6个月独坐,1岁独走,语言发育正常,学习方面数学成绩较语文佳｡12岁开始乳腺发育,月经尚未来潮｡家族史:母亲14岁月经初潮｡父母非近亲婚配,否认类似疾病家族病史｡入院查体:身高162 cm,体质量60 kg,体质指数( body mass index,BMI):23. 62 kg / m2｡发育正常,营养良好,体型中等｡皮肤无紫纹,腋下及颈部有黑棘皮,发际不低,未见内眦赘皮,腭弓不高,无多血质面容,唇上小胡须,无水牛背,乳腺Ⅴ期,双下肢无水肿｡阴毛Ⅳ期,阴蒂无增大｡病例2:患者女,16岁9月,因声音变粗3年,原发闭经于2021年4月就诊｡3年前声音开始变粗,未重视,因原发闭经就诊｡既往无特殊｡患儿为第一胎第一产,足月顺产,母孕期平顺,无特殊用药史｡出生时体质量2. 2 kg,身长不详｡无产伤窒息史,母乳喂养,会爬､会坐､会走与同龄人相仿,自幼偏瘦,饮食规律,营养均衡｡家族史:母亲13岁月经初潮｡父母非近亲婚配,否认类似疾病家族病史｡查体:身高:153 cm,体质量47 kg,BMI:20. 0 kg / m2｡发育正常,体型消瘦,皮肤无紫纹,颈部无明显黑棘皮,发际不低,未见内眦赘皮,腭弓不高,无多血质面容,颜面毳毛浓密,唇上小胡须,喉结明显,无水牛背,乳房Ⅰ期,阴毛Ⅵ期,阴蒂增大长约2 cm｡2例患者的母亲均无肥胖,皮肤无紫纹,颈部无明显黑棘皮,无多血质面容,无水牛背｡该研究已获得河北北方学院附属第一医院伦理委员会的审查批准(批准号:K2024333),受试者及家属签署知情同意书｡

1. 2检测方法

采集患者及父母外周血,提取DNA,采用Qu⁃bit3. 0对DNA浓度行质检,进行全外显子测序,对筛选出的可疑致病基因采用Primer5设计PCR引物进行扩增及Sanger测序验证｡

1. 3统计学分析

符合正态分布的连续变量,用均数±标准差(x±s),非正态分布的连续变量,用中位数和四分位数｡正态分布连续变量两组间比较用独立样本t检验,非正态分布的连续变量两组间比较用Mann⁃Whitney U检验｡

2、结果

2. 1实验室检测结果病例1:

血尿常规､肝肾功能､凝血､肿瘤指标､糖尿病自身抗体､甲状腺功能大致正常｡空腹血糖( fasting blood glucose, FBG) 8. 6 mmol / L ( 3. 9 ~6. 1 mmol / L),糖化血红蛋白( glycated hemoglobin,HbA1c)7. 8% (≤6%);空腹胰岛素( insulin, INS)119. 09 μIU/ mL(4. 03~23. 46 μIU/ mL),C肽(c⁃pep⁃tide)4. 75 ng / mL(0. 93~3. 73 ng / mL);下丘脑垂体肾上腺轴(hypothalamic⁃pituitary⁃adrenalaxis, HPA):血皮质醇(cortisol,Cor) (8 a.m.):87. 15 ng / mL,促肾上腺皮质激素( adrenocortico⁃tropic⁃hormone, ACTH)12. 85 pg / mL;血皮质醇(4 p.m.):87. 26 ng / mL,ACTH14. 5 pg / mL;血皮质醇(0 a.m.):34. 45 ng / mL,ACTH6. 41 pg / mL｡垂体前叶相关激素检查:促甲状腺激素(thyroid⁃stimulating⁃hormone, TSH)､生长激素(growthhormone, GH)未见明显异常;性腺轴相关检查:促黄体激素( luteinizing hormone, LH )､促卵泡激素( follicle⁃stimulating hormone, FSH )､孕酮(progesterone, P)､雌二醇(estradiol, E2)未见明显异常,泌乳素( prolactin, PRL):543. 10 mIU/ L ( 102 ~496 mIU/ L),睾酮(testosterone T) 2. 20 ng / mL(0. 029~0. 481 ng / mL)｡染色体核型:46,XX｡病例2:血尿常规､肝肾功能､血糖血脂､凝血､肿瘤指标､甲状腺功能大致正常｡FBG 4. 3 mmol / L,HbA1c: 5. 9%｡空腹INS 159. 15 μIU/ mL, C肽3. 94 ng / mL;HPA轴:血皮质醇( 8 a. m.):348 ng /mL,ACTH 40. 77 pg / mL｡垂体前叶相关激素检查:TSH､GH､PRL未见明显异常;性腺轴相关检查:LH､FSH､P､E2未见明显异常,T 3. 87 ng / mL｡染色体核型:46,XX｡

2. 2影像学检查结果病例1:

甲状腺彩超:双叶甲状腺囊性结节TI⁃RADS 2类｡子宫双附件彩超:双侧卵巢多囊状态｡右侧卵巢4. 7 cm × 2. 6 cm,左侧卵巢5. 7 cm ×2. 7 cm,双侧卵巢一个切面内可见卵泡超过10个｡双侧肾上腺CT未见异常｡垂体平扫:垂体增大信号不均匀,考虑良性垂体增生可能性大｡垂体强化MRI:垂体形态异常,强化不均匀,垂体微腺瘤不除外｡盆腔核磁未见明显异常｡病例2:子宫双附件彩超:子宫5. 0 cm×2. 8 cm×2. 5 cm,内膜探查不清,右卵巢4. 2 cm × 3. 1 cm ×1. 5 cm,左卵巢3. 3 cm×2. 6 cm×1. 8 cm,未见明显窦卵泡｡直肠超声:子宫前位,4 cm×2. 5 cm×2 cm,体积小,两侧卵巢窦卵泡呈多囊卵巢｡肾上腺薄层CT:左侧上线内侧支稍厚,双侧肾上腺与周围组织结构分界清晰｡

2. 3基因检测结果

对2位先证者胰岛素受体基因进行全外显子测序,检测INSR基因,转录本为NM_000208,染色体位置chr19:7122705,核苷酸变化为c. 3449T>C,氨基酸变化为p. Leu1150Pro,为杂合错义变异｡在她们的母亲外周血样本里均检测到同样的突变,在她们的父亲外周血中没有发现此突变(图1)｡在间隔4个月发现的两例病例,会诊时意外发现病例1的外祖父和病例2的外祖母是亲兄妹(图2)｡查询ClinVar等公共数据库显示, c. 3449T >C变异会导致p. Leu1150Pro错义变异｡该变异在千人项目东亚人群､ExAC数据库东亚人群､gnomAD数据库东亚人群､本地数据库均未收录｡SIFT､Polyphen2_HVAR､Polyphen2_HDIV､M⁃CAP软件预测该变异对基因或基因产物有害｡行ACMG标准,判定该变异的致病性为临床意义未明2级｡结合临床信息,考虑该突变是致病的重要原因｡

表1患者的葡萄糖耐量试验结果

图1基因测序结果

图2家系图

表2国内外A型胰岛素抵抗综合征患者的临床资料

3、讨论

TAIRS是一种罕见的严重胰岛素抵抗综合征,由胰岛素受体基因( insulin receptor gene,INSR)突变引起[2]｡迄今已报道90多个位点上500多个不同INSR突变,而TAIRS中报道的INSR突变国内外仅有10余个[2⁃4]｡查询国内外TAIRS患者基因突变,29例中除5例不详外均有INSR突变｡本研究INSR(c. 3449T>C, p. Leu1150Pro)突变为新发现的突变,在国内外均未见报导｡INSR常以显性形式遗传｡本研究2个先证者的杂合突变在她们母亲外周血样本中检测到,在父亲外周血样本中未检测到,符合临床表现存在异质性特点｡

Longo N等于1999年及Takasawa K等于2019年报道一个INSR突变位于酪氨酸磷酸化位点簇,这个部位的突变会导致酪氨酸激酶活性降低,胰岛素与胰岛素受体的结合能力降低,从而导致胰岛素抵抗[1]｡本研究的2例患者及国内外报道的病例中,均存在胰岛素抵抗｡先证者2的空腹血糖正常,2小时血糖升高｡FPG主要依赖于肝葡萄糖输出量,其可被高胰岛素抑制从而表现出正常的FPG｡然而,餐后高血糖是继发于胰岛素抵抗的周围组织葡萄糖利用障碍[5]｡过高的胰岛素通过残存的INSR和(或)胰岛素样生长因子受体,促进皮肤角朊细胞和真皮母细胞的增殖,导致黑棘皮病和指甲增厚｡目前报道的病例中,92%存在黑棘皮样变｡本研究中先证者1表现出黑棘皮但无指甲厚的特点,先证者2无黑棘皮与指甲厚的特点,表现出了此突变的异质性｡胰岛素可以直接诱导卵巢雄激素分泌[6]｡此外,胰岛素还具有与LH直接协同作用,进一步增强卵巢雄激素分泌｡

统计国内外TAIRS患者的临床资料显示:A型胰岛素抵抗的患者在国内外临床诊断时的年龄无统计学差异( P = 0. 728)､空腹血糖无统计差异(P = 0. 713)､糖化血红蛋白无统计学差异( P =0. 622)､BMI无统计学差异(P = 0. 214)､空腹胰岛素水平无统计学差异(P = 0. 520) ;89. 5%(17 / 19)的患者卵巢表现为多囊,5. 3% ( 1 / 19)为卵巢增大,5. 3%(1 / 19)卵巢没有明显变化｡81. 3%( 13 /16)睾酮高于正常｡82. 8% ( 24 / 29)存在INSR基因突变(表2)｡此病发病年龄较小,女性多见,体型不胖,空腹血糖水平不高,但胰岛素抵抗的比例为100%,糖尿病并发症出现较早[4,7⁃14]｡2020年一项来自日本的研究关于23例TAIRS患者(男性4例,女性19例),其中包括19例确诊病例和4例疑似病例｡临床诊断时的年龄和糖化血红蛋白( HbA1c)分别为(17. 6±13. 8)岁(0 ~ 66岁)和8. 0% ±2. 6%(5. 2% ~ 14. 9%)[15],与本研究结果相似｡

综上所述,INSR (c. 3449T>C)突变可能导致了先证者胰岛素抵抗,临床表现为高胰岛素血症､高雄激素血症､黑棘皮样变｡此突变在国内外第一次报道,扩展了基因突变谱｡对于TAIRS疾病的研究有重要的作用｡通过对国内外文献复习,统计TAIRS的临床特点,对该疾病的特点有了更进一步了解,有助于该疾病的诊断｡对于青少年严重胰岛素抵抗的患者,进行基因检测有助于明确诊断｡

基金资助:河北省医学科学研究课题(20241510);

文章来源:王慧萍,任卫东,任雁林,等.2例A型胰岛素抵抗综合征患者携带胰岛素受体基因c.3449T>C突变[J].基础医学与临床,2025,45(04):505-510.