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微生物-肠-脑通讯对心脏骤停后脑损伤神经炎症的影响

2025-03-26 60 上传者：管理员

摘要：心脏骤停是一个重大的公共卫生事件，对人类生命和健康构成重大威胁。心肺复苏后脑损伤是经历心脏骤停的患者最主要预后不良因素和死亡原因，目前治疗手段及效果有限，近年来随着对微生物-肠-脑通讯的深入研究，发现通过调节肠道微生物及其代谢产物可能对心脏骤停后脑损伤中神经炎症起到调控作用。微生物-肠-脑通讯的关键物质是短链脂肪酸，机制涉及免疫、内分泌、神经调节通路，通过补充产短链脂肪酸菌群或者短链脂肪酸，可以改善心肺复苏后肠道菌群紊乱，减轻神经炎症。短链脂肪酸作为微生物-肠-脑通讯中的关键介质对心脏骤停后脑损伤的治疗具有巨大的潜力。该综述探讨了微生物-肠-脑通讯通过免疫、内分泌、神经调节通路在心肺复苏后脑损伤神经炎症中的影响和调控机制，为心肺复苏后脑损伤的治疗提供一种新的思路。

关键词：
CA
微生物-肠-脑轴
心脏骤停
心脏骤停后脑损伤
短链脂肪酸
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心脏骤停(cardiacarrest,CA)对于来自所有国家的任何患者及其家庭来说都是毁灭性打击｡虽然经过早期生存链——激活应急响应,高质量心肺复苏,除颤和高级生命支持提高了自主循环恢复(ROSC)的概率[1-2],但心脏骤停后脑损伤(postcardiacarrestbraininjury,PCABI)仍然是CA患者及ROSC患者最主要的死亡原因[3],经过临床侵入性神经监测观察发现,虽然脑组织氧含量低与PCABI患者的神经系统预后较差相关[4],但提高脑氧输送的干预措施也未能改善临床预后[5-6],因此,有必要对PCABI的病理及治疗进行进一步的探讨｡目前研究者们用4个不同但相互重叠的阶段来表述PCABI的特点:缺血性去极化､再灌注复极化､失调以及恢复和修复[7],而先天免疫系统激活引发的无菌性神经炎症级联反应可能是上述复杂病理过程的中间纽带[8-9]｡近年来,人们逐渐认识到肠道内数以万亿计的微生物与大脑形成一个动态的双向通讯连接,平衡和调节着免疫､内分泌､神经系统功能甚至肿瘤的发展[10-11],微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brainaxis,MGBA)之间错综复杂的相互作用对PCABI神经炎症的影响成为科学探索的焦点｡然而,目前对PCABI神经炎症级联反应所涉及的具体途径以及下游炎症信号之间的联系还不明确｡基于此,本文将微生物-肠-脑通讯对于PCABI神经炎症中的影响和机制进行综述｡

1、微生物-肠-脑通讯影响PCABI的神经炎症

多项研究证实,PCABI病理过程的一个重要组成部分是免疫系统的激活及其引起的无菌性神经炎症,大脑内小胶质细胞和星形胶质细胞在缺血/再灌注后被激活[8,12-14],并释放促炎细胞因子(IL-1β,IL-18,IL-6)及NLRP3炎症小体[15]到神经血管单元,这个过程会导致神经细胞的程序性细胞死亡,而使用抑制剂阻断相关炎症途径后明显减少神经组织白细胞浸润,减少小胶质细胞诱导的神经元病理损伤和死亡,改善脑损伤后神经系统的结果[16]｡活化的小胶质细胞通过分泌IL-1α､TNF和C1q诱导星形胶质细胞向A1型分化,表现出神经毒性作用[17-18]｡现有人类回顾性研究以及动物心脏骤停模型[19-20]证实脑缺血/再灌注损伤会诱导肠道微生物群落多样性和结构改变,变形菌门､厚壁菌门(梭状芽孢杆菌和毛螺菌科)和拟杆菌门(双歧杆菌和产短链脂肪酸且具有抗炎效应的罗氏杆菌属)等常驻菌群的丰度显著减少｡此外,肠道菌群的结构失调会驱动升高血清中IL-17的水平,诱导Th17细胞向大脑神经组织浸润[21],严重者会出现肠道菌群移位现象,致病性肠道菌群分泌脂多糖(LPS)驱动神经炎症加剧并促使星形胶质细胞向A1型转化[22],进一步加重脑损伤｡更重要的是,小胶质细胞上存在短链脂肪酸受体,短链脂肪酸可以穿过血脑屏障与小胶质细胞相互作用,减少单核细胞炎症反应[23],通过减少Toll样受体信号传导及细胞因子的表达,减少大脑皮层及海马部位小胶质细胞活化,降低神经炎症级联反应[24]｡动物实验[25]发现,脑缺血再灌注损伤小鼠经产短链脂肪酸特定菌群的粪便移植治疗后,神经炎症减轻和神经功能缺损减少｡通过补充短链脂肪酸中的丁酸钠,可以扩增大脑中受缺血再灌注影响区域的T-reg细胞,从而减轻神经炎症[26],此外,T-reg细胞还长期地促进白质修复并增强神经功能恢复[27]｡因此,PCABI病理过程中神经炎症的基础是小胶质细胞活化与星形胶质细胞A1型分化,CA会引起肠道菌群失调及移位,可能进一步加重神经炎症级联反应｡通过补充产短链脂肪酸菌群或者短链脂肪酸,可以抑制心肺复苏后神经炎症级联反应,改善神经系统预后｡

2、微生物-肠-脑通讯调节神经炎症的机制

短链脂肪酸(short-chainfattyacid,SCFA)是胃肠道内膳食纤维经微生物发酵产生的关键产物,常见的SCFA主要包括乙酸盐､丙酸盐和丁酸盐[28]｡SCFA通过单羧酸转运体(MCT)介导的主动运输被结肠细胞迅速吸收,进入线粒体的柠檬酸循环,为细胞产生ATP和能量[29],未在结肠细胞代谢的SCFA被转运到门静脉循环中被用作肝细胞的能量底物,剩余的SCFA穿过血脑屏障(BBB)到达大脑[30],除了直接与免疫细胞相互作用以外,还可能间接通过内分泌途径及神经调节通路调控神经炎症级联反应,进而调节脑缺血损伤后的脑恢复动力学[31-32],因此,SCFA被认为是MGBA通讯中的关键微生物代谢产物,以SCFA的视角探索PCABI病理过程中微生物-肠-脑通讯是一个新的尝试,有一定发展前景｡

2.1免疫途径CA后小胶质细胞和星形胶质细胞被迅速激活,产生炎症因子并募集外周免疫细胞进入大脑,从而形成无菌性神经炎症,而肠道菌群移位所致LPS会增加炎症反应,通过补充SCFA或者产短链脂肪酸菌群都有助于减轻免疫炎症反应[33]｡

在动物模型研究[33-35]发现,补充SCFA可以减少脑缺血再灌注损伤后的慢性炎症,并通过激活GPR41-Gβγ-P13K/Akt途径减轻神经炎症所致神经细胞凋亡,并通过GPR109A纠正小胶质细胞极化(M1/M2)的不平衡,下调TLR4/NF-κB炎症通路,除了直接抑制神经炎症外,显著提高了肠道紧密连接蛋白的水平和肠道屏障的稳定性,减弱了血清LPS水平和肠道菌群失调,提高了肠道微生态的稳定性｡此外,经产短链脂肪酸菌群粪便移植(FMT)后可以有效减少脑缺血区域体积和相关的脑水肿及神经和行为学结果[36],肠上皮中FoxP3+Treg细胞(神经保护)增加IL-17γδT细胞(神经炎性)减少,这可能是由Treg细胞分泌IL-10抑制了IL-17的γδT细胞[37]｡综上,SCFA通过结合受体､纠正小胶质细胞极化不平衡､增强肠道稳态,来减少炎症信号传导途径,实现神经保护作用｡

2.2内分泌途径SCFA与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)轴密切相关,HPA轴作为MGBA的关键组成部分,可能会影响肠道微生物群的结构以及对各种应激的应对能力[38-39]｡动物实验表明,无菌小鼠在轻度应激状态下HPA轴活性即可增强,心肺复苏激活HPA轴,并诱导IL-6和TNF-α通过BBB引起神经炎症[40-41],通过补充SCFA或者产短链脂肪酸菌群,在改善肠道通透性乃至BBB的完整性的同时[42-43],改善了HPA轴的过度激活,降低血清炎症因子水平,阻止IL-6和TNF-α通过BBB激活神经炎症反应[44]｡因此,可以通过改变肠道微生物结构,改变SCFA代谢,改善了HPA轴的过度激活,有助于避免组织炎症因子通过BBB,从而降低神经炎症级联反应｡

2.3神经调节通路迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分,已被证明在MGBA相互作用中起重要作用,迷走神经化学感受器很可能通过感知SCFA和/或肠道激素参与肠脑之间的交流[45]｡现有证据表明,肠道微生物群代谢产物SCFA,通过刺激迷走神经抑制小胶质细胞激活､减少促炎因子释放,减轻BBB的破坏来抑制中枢系统炎症[46],并能减轻脑缺血再灌注损伤后运动障碍和胃肠功能障碍,同时也抑制了肠道和神经炎症,改善了大鼠肠道菌群失调,并减轻全身炎症反应[47]｡通过再定植产SCFA菌群或者补充SCFA可以改善迷走神经切断术后小鼠BBB完整性[48]｡因此,SCFA通过刺激迷走神经化学感受器相互作用,减少小胶质细胞激活,减少脑缺血再灌注损伤后BBB完整性破坏,减少中枢系统炎症因子浸润,从而降低神经炎症级联反应｡

3、总结

2020年高级生命支持科学共识和治疗建议[49]中提出6个干预措施(ROSC后的氧气剂量､机械通气策略､血流动力学支持､皮质类固醇的使用､癫痫发作的预防和治疗以及体温管理)与PCABI相关,但没有中度或高度确定性证据表明以上干预措施对减少PCABI具有明确效果,而持续高质量心肺复苏在现实生活中难以实现[50],PCABI的治疗仍缺乏有力的措施[51-52]｡由于ROSC的患者脑代谢､氧合和炎症的测量有限,现有的测量通常无法确定细胞水平的病理生理,我们迫切需要继续研究,以加深对PCABI病理机制的了解,并开发有效的治疗方法,以改善临床结果和患者的生活质量｡

本综述综合了MGBA通讯影响并调控PCABI神经炎症的文献,总结了微生物-肠-脑通讯通过关键介质SCFA以免疫､内分泌､神经调节通路为桥梁调控PCABI神经炎症级联反应的机制｡总的来说,炎症级联的过度激活可能在PCABI的病理生理学中起重大作用,MGBA通讯对PCABI的治疗具有巨大潜力,但目前的研究大多建立在动物模型上,更详细的调控机制需要更深入的探索,也需要更多的人群研究来明确其相关性和有效性｡

参考文献:

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基金资助:科技部国家重大研发计划(编号:2022YFC3103-001004);

文章来源:张浩峻,敬梅,朱雨锋,等.微生物-肠-脑通讯对心脏骤停后脑损伤神经炎症的影响[J].实用医学杂志,2025,41(06):911-915.