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静止型α-地中海贫血伴酒精继发性环形铁粒幼细胞性贫血

2025-07-22 34 上传者：管理员

摘要：目的:探讨继发性铁粒幼细胞性贫血（SA）的实验室检查特点。方法:回顾性分析1例酒精导致的继发性SA患者的一般资料,并复习国内外相关文献,总结该病的临床特征。结果:该患者为小细胞低色素性贫血,检出椭圆形、靶形、泪滴形等异形红细胞,骨髓普鲁士蓝铁染色可检出铁过载和大于15%的环形铁粒幼细胞,糖原染色阴性,EGR1、SF3B1基因检查阴性,检出α-地中海贫血香港型(可能为HKαα/αα或者HKαα/-α3.7)等稀有基因型。结论:患者病史与用药史、外周血与骨髓细胞学形态、基因检查、细胞遗传学等方法有助于继发性SA的确诊。

关键词：
SA
慢性酒精中毒
酒精
铁粒幼细胞性贫血
骨髓增生异常综合征
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铁粒幼细胞性贫血(sideroblasticanemia,SA)是由多种原因引起的一组血红素合成障碍的低色素性贫血,其血液学特征为骨髓中铁过载以及存在15%以上的环形铁粒幼细胞,幼红细胞的线粒体充满无定形的磷酸铁和氢氧化铁沉积,使铁利用出现障碍并影响线粒体功能;大量铁以含铁血黄素形式沉积于单核—巨噬细胞系统和各器官的实质细胞内,体内总铁量增加;铁动力学显示,环形铁粒幼细胞在骨髓内大量聚集,导致无效红细胞生成以及循环红细胞中血红蛋白含量减少,外周血中红细胞呈现不同程度的低色素性特征[1-2]｡

SA分为遗传性SA和获得性SA,后者又分为原发性SA及继发性SA｡遗传性SA主要为X染色体的δ氨基-γ-酮戊酸2(ALA-2)合酶基因发生突变｡按照2022年第五版WHO造血及淋巴肿瘤的分型标准,原发性SA归入伴少量原始细胞和SF3B1突变的骨髓异常增生综合征(myelodysplasticsyndromewithlowblastsandSF3B1mutation,MDSSF3B1)或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多(myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasmwithringsideroblastsandthrombocytosis,MDS/MPN-RS-T)[3]｡继发性SA主要是各种毒物､药物､慢性酒精中毒所致[1-2]｡

遗传性SA和获得性SA临床表现相似,血细胞形态也相似,骨髓铁染色显示铁过载,均含有15%以上的环形铁粒幼细胞(或MDS含5%以上),但治疗和预后不同,因此鉴别诊断至关重要｡本研究分析了1例酒精相关的继发性SA患者的临床资料,为相关疾病的诊疗提供参考｡

一、材料和方法

病例资料

该患者为63岁男性,2021年1月以“肺部感染､重度贫血”收治于我院｡自述入院前2周咳嗽､咳痰､气喘;2年前因“慢性胃炎”就诊于外院,胃肠镜发现胃出血及肠息肉,予以息肉钳夹术､“悬浮红细胞4单位”输血等对症处理后出院;30年前因“肠道结核”在外院行手术治疗,术后未再行抗结核药物治疗｡此外,患者自诉饮酒酒龄4年,每次100-200ml｡查体:重度贫血貌,全身皮肤黏膜苍白,无黄染,无皮疹､皮下出血,无肝掌､蜘蛛痣,全身浅表淋巴结无肿大及压痛,肝脾肋下未触及｡本研究通过我院伦理委员会审批,并获得患者知情同意｡

仪器与试剂

主要仪器包括ADVIA-2120i全自动血液分析仪(德国西门子)､Sysmex全自动凝血分析仪CS-5100(日本希森美康)､CobasE602化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏)等及其配套试剂｡所有操作严格按照仪器和试剂盒说明书要求进行｡

检测指标

采集患者静脉血,应用全血细胞计数､血液学､基因学等方法检测｡骨髓细胞学检查:在患者髂后上棘行骨髓穿刺术,抽取0.1-0.3ml骨髓液,制作涂片5-10张,分别行瑞姬染色､糖原染色(periodicacidschiff,PAS)和铁染色｡骨髓病理学:在患者髂后上棘行骨髓穿刺术,取出骨髓组织,立即置于10%甲醛中固定,石蜡包埋,光镜观察｡免疫组化染色采用EnVision两步法,DAB显色,所用抗体主要为MPO､E-Cad､CD3､CD20､CD38｡

二、结果

全血细胞计数

白细胞(whitebloodcells,WBC)7.46×109/L､网织红细胞(reticulocytes,Ret)百分比2.4%(升高)､红细胞(redbloodcells,RBC)3.08×1012/L(减低)､血红蛋白(hemoglobin,Hb)57.0g/L(减低)､平均红细胞体积(meancorpuscularvolume,MCV)69.6fL(减低)､平均红细胞血红蛋白含量(meancorpuscularhemoglobin,MCH)18.6pg(减低)､平均红细胞血红蛋白浓度(meancorpuscularhemoglobinconcentration,MCHC)267g/L(减低)､血小板(platelet,PLT)435×109/L(升高)｡

骨髓细胞学

外周血涂片镜检显示:有核细胞增生活跃;红系增生明显,占60.5%;幼红细胞可见花瓣样核､核间桥;成熟红细胞大小不一,部分细胞中心淡染区扩大,可见椭圆形､破碎､嗜多色性及嗜碱性点彩红细胞(图1)｡骨髓铁染色显示细胞外铁+++,细胞内铁阳性率84%,其中环形铁粒幼红细胞63%(图2),有核红细胞PAS染色阴性｡诊断意见:铁粒幼细胞性贫血,建议结合FISH检测､SF3B1基因检测以及骨髓病理检查等手段,以排除环形铁粒幼细胞难治性贫血(refractoryanemiawithringsideroblasts,RARS)的可能

血液学检查

生化检查显示谷氨酰转肽酶90U/L(升高),总胆汁酸19.3μmol/L(升高),其余指标正常｡血清铁74.1μmol/L(升高)､总铁结合力74.2μmol/L､铁蛋白423ng/mL(升高)､叶酸2.17ng/mL(减低)､维生素B12489pg/mL｡糖化血红蛋白､甲功6项､肌钙蛋白､肿瘤标志物(CEA､AFP､PSA､CA125､CA199､CA153､CA72-4)､抗链球菌溶血素O､类风湿因子､免疫球蛋白､补体､血清β2-MG､凝血筛查均正常｡尿常规+沉渣､大便常规与潜血正常｡结核杆菌DNA､EB病毒DNA､巨细胞病毒DNA正常｡抗EBV衣壳抗原IgA抗体1.03(可疑)､抗EBV衣壳抗原IgG抗体9.22(阳性,升高),抗EBV衣壳抗原IgM抗体阴性｡巨细胞病毒IgM阴性,巨细胞病毒IgG>180U/mL(升高)｡印迹法检测抗Scl-70抗体阳性(升高)｡涂片抗酸杆菌未检出,结核杆菌γ-干扰素256.7pg/mL(升高)｡

骨髓病理及免疫组化

MPO(浆)++､E-Cad(膜)++､CD3(浆)++､CD20(膜/浆)+､CD38(膜/浆)+｡髂后上棘骨穿显示,造血组织增生较活跃(60%),三系造血细胞存在,粒红比减低,有核红系细胞增生较明显,原始､早幼红细胞增多,巨核细胞稍增多伴散在分布,无未成熟前体细胞增生及异常定位(abnormallocalizationofimmatureprecursors,ALIP)现象,T､B淋巴细胞及浆细胞散在分布,结合形态学及免疫组化结果,不除外骨髓增生异常综合征伴单系病态造血(MDSwithsinglelineagedysplasia,MDS-SLD)或伴环形铁粒幼细胞(refractoryanemiawithringedsideroblastsinMDS,MDS-RARS)可能｡

基因检查

MDS相关基因检测结果显示,未检测到EGR1(5q31)基因缺失和SF3B1基因突变;少见型地中海贫血基因检测(缺失型检测)结果提示,受检者存在α-地中海贫血香港型(可能为HKαααα/或者HKαα/-α3.7)等稀有基因型(图3)

治疗及预后

临床先后给予A型Rh+悬浮红细胞2单位静脉输注､叶酸与维生素B6､生血宝合剂､异福片及其他对症治疗,戒酒,23d后复查全血细胞计数示:WBC6.04×109/L､RBC5.06×1012/L､Hb129.0g/L､MCV83.4fL､MCH25.5pg､MCHC306.0g/L､PLT356×109/L｡腹部彩超示脂肪肝,胆､胰､脾未见明显异常,门静脉血流显像好｡内窥镜(电子胃镜)检查示萎缩性胃炎(轻度C1),胃体息肉(0-Is,钳除1枚)｡内窥镜(电子肠镜)检查示结肠多发息肉(0-Ip,冷切1枚;0-Is,APC消融22枚,钳除1枚);右半结肠术后改变｡心电图检查示窦性心律､部分导联ST段改变｡胸部CT示双肺继发性肺结核,以增殖纤维为主;左肺下叶间质性肺炎;左肺气肿,肺泡大;左侧胸腔少量积液;双肺条索结节影,边界清楚｡

三、讨论

琥珀酰辅酶A和甘氨酸是合成血红素的两种基本原料,在琥珀酰辅酶A和甘氨酸合成δ-氨基-γ酮戊酸(aminolevulinicacid,ALA)的过程中,5-磷酸吡哆醛(维生素B6活化产物)是不可或缺的辅酶,然后经过一系列酶作用,ALA最终形成原卟啉并与亚铁离子结合形成血红素｡一旦上述过程中的某个酶有缺陷,就会影响血红素的合成,使红细胞内血红蛋白含量减少,发生低色素性贫血[1]｡

遗传性SA大多为X-连锁铁粒幼细胞性贫血(X-linkedsideroblasticanaemia,XLSA),涉及X染色体上两个独立基因的缺陷,以X染色体伴性隐性遗传为主,主要见于男性患者,并且有家族史｡常见的形式是编码δ-氨基-γ-酮戊酸合成酶2(δ-aminolevulinatesynthase2,ALAS2)基因错义突变会降低ALA合酶的生物合成和/或稳定性,从而降低原卟啉和血红素的产生,导致大多数XLSA｡补充吡哆醇可使贫血程度得到改善,使线粒体铁沉积减少和抑制活性氧的产生｡其他常染色体隐性遗传(SLC25A38,PUS1,GLRX5)和X染色体连锁遗传(ABCB7)突变亦见报道[4-7]｡由于没有做家系调查,本例患者不能排除遗传性SA的可能｡

获得性SA包括原发性SA及继发性SA,数量超过遗传性SA｡原发性SA临床表现通常为中度贫血｡继发性SA最常见于酒精､毒性物质(铅和苯)､药物(异烟肼､吡嗪酰胺､环丝氨酸)等,酒精是毒素诱导SA的最常见原因｡氯霉素可抑制ALA合成酶的生成,使ALA合成障碍,引起血红素生成不足,最终导致SA｡抗结核药物与酒精则是通过影响维生素B6代谢,抑制吡哆醇(维生素B6)转为其活性形式磷酸吡哆醛而引起SA｡酒精相关贫血主要为巨幼细胞性贫血(叶酸缺乏､叶酸吸收障碍或抑制叶酸转化为N-5-甲基四氢叶酸)和获得性SA｡SA发生率仅次于巨幼细胞性贫血,且巨幼细胞性贫血和SA经常共存｡酒精诱导的血液毒性发病机制包括结构修饰和直接抑制造血干细胞增殖,这可能也是白细胞减少症并发贫血和血小板减少的原因[8]｡Mangla等[8]研究发现,71例酗酒患者中,95%的酗酒者出现贫血,85.3%的患者为严重贫血;形态学上,红细胞以双相型(含大细胞和小细胞)(52%)和大细胞型(32.4%)为主,40%以上为巨幼细胞性贫血,47.88%为全血细胞减少,56.33%为白细胞减少,81.69%为血小板减少;53.85%的铁储存增加或正常的酗酒者外周血形态表现为小红细胞,说明铁利用障碍;41例行骨髓铁染色的酗酒者中,储存铁升高者占60.97%,17.07%的患者出现环形铁粒幼细胞｡而本研究中的这例患者入院时仅表现出贫血症状,白细胞计数正常,血小板升高,血清铁和铁蛋白也是升高的,MCV､MCH值减低,外周血涂片镜检可见小红细胞｡

本例患者于30年前行肠道结核术后并未服用抗结核药物,因此药物引起SA可能性小｡根据其血细胞计数和外周血形态,可初步诊断为小细胞低色素性贫血｡此外,少见型地中海贫血基因检测(缺失型检测)结果提示,该患者存在α-地中海贫血香港型(可能为HKαααα/或者HKαα/-α3.7)等稀有基因型,为α-地中海贫血基因缺陷携带者｡一般而言,该基因表现为静止型α-地中海贫血性状,患者只携带基因,而无临床症状｡患者入院时叶酸略低,戒酒并补充叶酸后贫血症状明显改善,23d后全血细胞计数各项参数基本恢复正常,经临床与实验室商榷认为其SA与饮酒相关｡

XLSA的治疗包括大剂量维生素B6和去铁沉积(去铁胺和放血治疗)治疗为主,家系调查与遗传咨询有助于评估其他潜在患者｡原发性SA主要参照MDS和MDS/MPN的治疗方案,治疗措施及支持疗法主要包括促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)刺激造血､维生素B12､输血､促红细胞生成药物和去甲基化药物(地西他滨)､去铁治疗等｡继发性SA则需要治疗原发病,酒精相关继发性SA是可逆转的,可用吡哆醇或磷酸吡哆醛治疗[9]｡值得注意的是,对于维生素B12/叶酸或补血药治疗效果不好的酗酒贫血患者,即使外周血涂片显示大红细胞,也应考虑SA的可能性｡本研究中的这例患者戒酒并辅之以叶酸､维生素B6等治疗23d后全血细胞计数各项指标恢复正常｡

参考文献:

1邓家栋,杨崇礼,杨天楹,等.临床血液学.上海:上海科学技术出版社,2001:522.

基金资助:福建省社会发展引导性(重点)项目(2021Y0064);

文章来源:江艳,陈娅,杨兰,等.静止型α-地中海贫血伴酒精继发性环形铁粒幼细胞性贫血[J].中国实验血液学杂志,2025,33(04):1094-1097.