卒中包括缺血性卒中和出血性卒中,其中缺血性卒中占我国全部卒中类型的69.6%～70.8%[1]。缺血性卒中的急性期时间划分尚不统一,一般指发病后2周内[2]。目前研究认为,在时间窗内快速进行血管再通、实现血运重建、挽救缺血半暗带是治疗的关键。缺血性卒中的血管再通治疗包括静脉溶栓治疗和血管内治疗。静脉溶栓包括重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓、替奈普酶静脉溶栓、尿激酶静脉溶栓。血管内治疗包括动脉溶栓、血管内机械取栓、血管内血栓抽吸技术、急性期血管成形术及支架置入术。现分别对静脉溶栓和血管内治疗的研究历程进行概述,并对目前国内外研究现状及热点进行讨论。

1、静脉溶栓

1.1重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓

1.1.1发现

过去人们认为脑梗死是无法治疗的疾病。1958年JAMA发表的一篇文献[3]最早提到了静脉溶栓治疗,作者用纤溶酶治疗了3例用血管造影证实颅内动脉闭塞的患者,其中1例患者大脑中动脉(middlecerebralartery,MCA)得到再通且临床症状改善。从此,越来越多的研究致力于寻找一种能够有效逆转血栓形成的药物,用恢复脑血流的方法治疗脑梗死,但一直未达成突破性进展。直到1985年,美国神经内科Zivin医生引进了rtPA,对卒中进行早期治疗[4],同年在Science上发表了第一篇明确证明rtPA溶栓治疗可明显改善脑梗死后神经功能缺损的文章[5],从此才开启了静脉溶栓治疗卒中的时代。之后人们“卒中无法治疗”的观念逐渐转变,并进行了长达10年的临床试验研究和探索,终于在1995年的NINDS研究[6]中得到了鼓舞人心的结果,证明缺血性卒中发生后3h内静脉注射rtPA可改善患者3个月的临床预后。1996年rtPA通过美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准[7],正式用于卒中治疗,其也是迄今为止唯一一个被FDA批准的卒中治疗药物。

1.1.2探索

因为rtPA狭窄的时间窗,排除了绝大多数因为时间延误不能溶栓的患者,故NINDS研究之后,全世界各大洲开始致力于探索rtPA治疗急性缺血性卒中(acuteischemicstroke,AIS)的其他治疗时间,旨在延长治疗时间窗,让更多的患者从静脉溶栓中获益。具有代表性的研究是1995年欧洲开展的ECASSI研究[8](纳入发病6h内AIS患者620例,rtPA剂量1.1mg/kg)和1998年开展的ECASSⅡ研究[9](纳入发病6h内AIS患者800例,rtPA剂量0.9mg/kg),遗憾的是结果均为阴性,不推荐将静脉溶栓治疗用于发病3～6h的AIS患者。1999年北美洲开展的ATLANTISPartB研究[10](纳入发病3～5h内AIS患者613例,rtPA剂量0.9mg/kg)也得到了相同结论。2000年,ATLANTISPartA研究[11](纳入发病0～6h的AIS患者142例,rtPA剂量0.9mg/kg)结果发布,提出rtPA用于发病0～6h的AIS患者90d未见显著疗效,反而增加了症状性颅内出血的风险,尤其是发病5～6h的AIS患者。以上几项研究[8,9,10,11]的目的在于探索是否能将rtPA治疗的时间窗延长至6h,同时不增加症状性颅内出血的发生率,但其研究结果均未给出肯定的答案。2004年,以上几项研究[8,9,10,11]的成员成立联合研究小组,进行了汇总分析[12],结果显示AIS患者发病后越早使用rtPA静脉溶栓,患者获益越大,静脉注射rtPA获益的概率在卒中发病前3h内随着时间推移而降低;3h后使用rtPA可能获益,但同时也存在着出血风险。这项研究发布后,2004年我国将rtPA编入《缺血性脑卒中患者的早期处理指南(四)》[13],推荐rtPA应用于发病3h内AIS的溶栓治疗(Ⅰ类推荐),从此rtPA开始在国内应用于临床。

1.1.3曙光

历经13年的探索研究,2008年欧洲ECASSIII研究[14]为发病3～4.5h的AIS患者带来了福音。该研究纳入了发病3～4.5h的AIS患者821例,按0.9mg/kg的剂量静脉注射rtPA,结果得出AIS患者在症状出现后3～4.5h使用rtPA可显著改善临床预后。这一研究结果的发布,使rtPA静脉溶栓治疗的时间窗从3h延长至4.5h,极大推动了静脉溶栓治疗的发展。同年发布在LancetNeurol杂志上的EPITHET研究[15]提出:发病3～6h使用rtPA进行静脉溶栓治疗,不仅能改善患者3个月的临床预后,还可增加脑组织再灌注。同时该研究提出,磁共振灌注成像(perfusionweightedimaging,PWI)和弥散加权成像(diffusionweightedimaging,DWI)在患者发病早期存在不匹配现象,这可能成为溶栓治疗的另一参考依据。DWI-PWI不匹配的发现为部分发病时间不明及觉醒性卒中的患者争取了溶栓机会。2010年对以上所有研究进行的一项汇总分析[16],证实了AIS患者可从rtPA静脉溶栓中获益,治疗时间窗为4.5h,应采取各种措施缩短治疗开始时间使获益最大化,超过4.5h,风险可能超过获益。同年《中国缺血性脑卒中诊治指南2010》[17]更新,建议对缺血性卒中发病3h内(Ⅰ级推荐,A级证据)和3～4.5h(Ⅰ级推荐,B级证据)的患者,应根据适应证严格筛选患者,尽快静脉给予rtPA溶栓治疗。

1.1.4展望

为了让更多患者受益于溶栓治疗,研究者依然致力于探索延长溶栓治疗时间窗至6h,甚至9h,影像技术的发展为临床诊疗路径提供了新的思考方向[18]。Thomalla等[19]2009年研究发现,DWI与液体衰减反演恢复成像不匹配可识别发病3h以内的患者;并于2013年开展了WAKE-UP[20,21]研究,该研究纳入影像学满足DWI-FLAIR不匹配且发病时间不明的患者,即在DWI-FLAIR不匹配指导下,对发病时间不明的AIS患者进行rtPA静脉溶栓治疗,其3个月的功能预后明显优于安慰剂组。其他各地也开展了基于多模式影像(PWI-DWI不匹配、CT灌注成像-梗死核心不匹配)指导发病时间不明及觉醒性卒中溶栓的多项研究,如ECASS-4研究[22]、EXTEND研究[23]等,均证实了在多模式影像指导下进行溶栓治疗的患者3个月后功能预后得到显著改善,但症状性颅内出血的发生率增加,且不降低死亡率。一项对于EPITHET、ECASS-4和EXTEND研究的荟萃分析[24],也得出了同样结果。根据以上研究结果,2019年美国心脏协会/美国卒中协会发布了急性缺血性卒中的早期管理指南[25],对于觉醒性卒中和发病时间不明(从最后正常的时间开始大于4.5h)、磁共振提示DWI-FLAIR不匹配的患者,rtPA静脉溶栓可以获益(Ⅱa类推荐,B-R级证据)。还有学者对rtPA的剂量进行了探索,目的是找到疗效最佳、症状性颅内出血发生率最低的治疗剂量。2015年发表的ENCHANTED研究[26]对比了低剂量(0.6mg/kg)与标准剂量(0.9mg/kg)rtPA溶栓的疗效,发现两种剂量治疗的患者临床疗效无统计学差异,但低剂量组出血风险更低。随着溶栓治疗的发展,疗效更佳、风险更低、更经济的新型溶栓药物逐渐被研发出来,如TNK、曲氨普酶、瑞替普酶等,其中TNK是目前研究的热点。

1.2替奈普酶静脉溶栓

TNK的研究基于rtPA(替换了3个位点),其较rtPA疗效增加、半衰期延长、出血风险减少。截止2018年[27],已经完成的TNK治疗急性缺血性卒中的临床试验包括6项小型临床研究、2017年开展的NORTEST研究和2018年开展的EXTEND-IATNK研究。2017年,Bivard等[28]将2012年发布的Parsons研究与2015年发布的ATTEST研究进行了荟萃分析,结果表明与rtPA相比,TNK静脉溶栓的早期再通率更高,症状性颅内出血的发生率更低,早期和90d预后更好,急性大血管闭塞的患者从TNK中获益更明显。2018年,EXTEND-IATNK研究[29](Ⅱ期、多中心、前瞻性、随机、开放、盲法终点、非劣效性研究)发布,纳入202例桥接治疗(静脉溶栓联合血管内治疗)的AIS患者,TNK的剂量为0.25mg/kg,与rtPA组进行临床对照,结果为TNK组再灌注发生率更高,功能结局更好。鉴于前循环大血管闭塞的AIS患者血栓负荷较大,正在进行的EXTEND-IATNKPart2研究[30]将TNK剂量增加至0.4mg/kg。2019年美国心脏协会/美国卒中协会发布的急性缺血性卒中早期管理指南[25]推荐:对于无静脉溶栓禁忌且符合机械取栓的患者,TNK溶栓治疗(单次静脉推注0.25mg/kg,最大剂量25mg)优于rtPA(Ⅱb类推荐,B-R级证据),TNK以0.4mg/kg的单次推注方式尚未被证明优于或劣于rtPA,但在神经功能缺损较轻且无严重颅内动脉闭塞的患者中,认为可以替代rtPA(Ⅱb类推荐,B-R级证据)。在未来,TNK的应用需要更多的循证医学证据支持。

1.3尿激酶静脉溶栓

UK是第一代溶栓药物。据文献记载,1976年,美国最早使用UK对16例发病24h内的AIS患者进行溶栓治疗,未观察到临床疗效,其中4例发生了出血转化[31]。1978年国内开始用国产UK对少数脑梗死患者进行溶栓治疗[32]。由于UK的适应证及剂量把握不够严格,导致出血发生率过高而基本停止使用。1996年,在美国FDA批准rtPA用于AIS治疗后,我国“九五”攻关课题协作组参考国外多中心研究适应证,制定了UK静脉溶栓的研究方案,并启动了“九五”攻关课题——“急性缺血性脑卒中6h内的UK静脉溶栓治疗”试验。该试验分为两个阶段,第一阶段[33]对发病6h内的急性脑梗死患者进行了UK静脉溶栓治疗的开放性研究,其结果初步证实了国产UK的安全性。1998年开展了第二阶段多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[34],结果显示发病6h内的AIS患者接受UK(剂量100万IU和150万IU)溶栓治疗是安全、有效的。2010年,UK静脉溶栓治疗被写入《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[17]:发病6h内的缺血性卒中患者,如不能使用rtPA可考虑静脉给予UK,应根据适应证严格选择患者(Ⅱ类推荐,B级证据)。

全世界只有中国指南推荐UK用于发病6h内AIS患者的溶栓治疗。2011年CNSR研究[35]对国内132家医院11675例患者进行了统计,结果显示静脉溶栓率为2.4%,其中使用rtPA静脉溶栓的患者约占一半,发病时间超过3h到达医院的患者占82.9%,患者平均到院至静脉溶栓给药时间(door-to-needletime,DNT)为116min。这项研究表明,人们对卒中的症状和体征识别率较低,许多医院卒中绿色通道的建设不够完善,还有一些医院只有UK而无rtPA。因此,我国的AIS患者在发病4.5h内rtPA静脉溶栓的使用率较低,rtPA的使用率及DNT的控制远不及欧美国家[36,37]。鉴于rtPA价格昂贵、时间窗窄、覆盖率低的特点,UK可能更适合我国国情,故UK静脉溶栓治疗需要更大样本的循证医学证据。

2、血管内治疗

2.1研究历程

在静脉溶栓的基础上,AIS的血管内治疗应运而生。AIS血管内治疗起初主要作为发病时间超过3h、不符合静脉溶栓适应证或有禁忌证患者的替代治疗。早在1998年的PROACTI研究[38],证实了UK联合肝素动脉溶栓治疗的可行性。1999年的PROACTⅡ研究[39](UK动脉溶栓)、EMS研究[40](rtPA动脉溶栓)均得出动脉溶栓可提高患者血管再通率,但安全性和有效性不明确。由于以上3项研究[38,39,40]中患者症状性颅内出血的发生率较高,且死亡率有所增加,故人们认为血管内治疗仍需更多探索。2004年MerciRetriever上市,作为第一代取栓装置。MERCIⅠ研究[41]用MerciRetriever对29例发病8h内不符合静脉溶栓适应证的AIS患者实施血管内机械取栓,其中12例(43%)成功再通并获得显著疗效,为不符合静脉或动脉溶栓适应证的患者提供了新的治疗手段。根据MERCIⅠ研究结果,2004年美国FDA批准了MerciRetriever用于发病8h内不符合静脉溶栓适应证的AIS患者以恢复其脑血流[42]。

此后,越来越多的研究致力于探索动脉溶栓、血管内机械取栓及桥接治疗3种方法治疗AIS患者的有效性及安全性,如IMSⅠ[43]、IMSⅡ[44]、MultiMERCI[45]、MELT[46]研究均表明血管内治疗可能是有效的,但因样本量不足而缺乏有影响力的证据结果。尽管如此,这几项研究在技术上为今后的科研奠定了良好基础。然而,2013年发布的IMSⅢ[47]、SYNTHESIS[48]、MRRESCUE[49]3项研究结果均为阴性,均未能证明血管内治疗对于AIS患者的优越性,血管内治疗遭遇“寒冬”。值得注意的是,这3项研究使用的取栓装置均为传统取栓装置,即第一代MerciRetriever。而以Solitaire及Trevo为代表的可回收支架取栓技术最早在SWIFT研究[50](Solitaire对比MerciRetriever)和TREVO-2研究[51](Trevo对比MerciRetriever)中均证实其临床疗效优于传统取栓装置,为日后进一步临床研究的器械选择提供了有力依据。

经过总结前期经验和教训,MRCLEAN研究[52]结果于2014年12月公布,首次证实对发病6h内的AIS进行桥接治疗,患者可明显获益。2015年4月,ESCAPE研究[53]、EXTENDIA研究[54]、SWIFTPRIME研究[55]及REVASCAT研究[56]结果相继发布,无一例外宣布血管内治疗安全且有效。这5项研究极大推动了AIS治疗技术的发展,血管内治疗终于迎来了“春天”。2015年,一项对2013年发布的3项阴性结果和2014年至2015年发布的5项阳性结果进行的荟萃分析表明[57],接受桥接治疗的AIS患者血管再通率更高,90d神经功能恢复方面获益显著,优于单纯静脉溶栓治疗,且不增加症状性颅内出血及全因死亡风险,肯定了血管内治疗的疗效。2016年,THRACE研究[58]对比了单纯静脉溶栓治疗与桥接治疗对于前循环大动脉闭塞AIS患者的疗效,结果也提出桥接治疗优于单纯静脉溶栓治疗。因此,2015年美国更新了急性缺血性卒中的早期管理指南[59],建议符合静脉溶栓的患者应首先接受静脉rtPA溶栓治疗,即使患者可能需要血管内治疗;对于前循环大动脉闭塞的AIS患者,rtPA联合血管内治疗会获得更优预后,血管内机械取栓治疗应尽可能快速,最好在症状起始6h内执行(Ⅰ类推荐,A级证据)。

以静脉溶栓前期利用多模式影像灌注和梗死核心不匹配延长时间窗的几项研究为基础,2018年DAWN[60](美国国立卫生研究院卒中量表和梗死核心不匹配)和DEFUSE-3[61](灌注和梗死核心不匹配)两项研究结果发布,将血管内治疗的时间窗从6h延长至16h,甚至24h。尽管此两项研究纳入患者的标准不同,但结果得出这些患者在3个月获得良好预后的几率与发病6h内接受血管内治疗的患者不相上下。《中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南2018》[62]亦随之更新:对于发病6～16h内影像学明确为前循环大血管闭塞的AIS且符合DAWN或DEFUSE-3标准的患者,推荐血管内介入治疗(Ⅰ类推荐,A级证据);对于发病16～24h内影像学明确为前循环大血管闭塞的AIS且符合DAWN标准的患者,可采用血管内治疗(Ⅱ类推荐,B级证据)。

血管内治疗在近几年发展迅速,2014年血管内机械取栓治疗的巨大收益,使AIS患者的早期治疗从溶栓时代进入取栓时代。回顾近几年的研究[52,53,54,55,56]可以发现,几大研究主要针对的是前循环大血管闭塞的AIS患者,对于后循环大血管闭塞的AIS患者血管内治疗证据不足。近期,南京大学医学院附属金陵医院刘新峰教授团队在LancetNeurol上发表了一项关于后循环大血管闭塞取栓的多中心、开放标签、随机对照研究——BEST研究[63],旨在探究椎基底动脉闭塞的AIS患者血管内治疗的安全性和有效性(纳入发病8h内急性椎基底动脉闭塞的AIS患者131例,随机分配至机械取栓+标准药物治疗组或标准药物治疗组),结果显示,两组患者良好预后比例并无差异,但该研究结果可能受到分组依从性低和因提前终止样本量不足的影响,故后循环大血管闭塞的AIS患者血管内治疗的疗效有待进一步研究和探索。除此之外,血管内治疗对于MCA远端闭塞患者的疗效尚不明确[57],有待进一步研究。以上研究中[52,53,54,55,56,58]一部分患者由于血管路径扭曲、取栓装置无法到位等原因,无法进行取栓治疗,故未来还需更精准的技术和更优化的器械,才能使血管内治疗得到更进一步的发展。对于部分同时满足静脉溶栓及血管内机械取栓适应证的患者,是否可越过静脉溶栓直接进行血管内机械取栓治疗成为目前争议的热点。

2.2桥接治疗与直接取栓治疗

目前的几大临床试验[52,53,54,55,56,58]均是基于桥接治疗的临床随机对照试验,无论是单个研究,还是多研究荟萃分析,结果均显示桥接治疗优于单纯静脉溶栓治疗,确立了桥接治疗的地位,因此各国指南[42,59,64,65]均推荐对处在时间窗内的AIS患者采取桥接治疗,机械取栓不应妨碍静脉溶栓治疗。目前尚无指南推荐在静脉溶栓时间窗内直接进行取栓治疗,也无高级别的循证医学证据。但也有学者认为静脉溶栓难以实现对闭塞大血管的再通,且静脉溶栓会延长患者到院-动脉穿刺的时间,并增加患者颅内及系统性出血风险。有研究指出[66],桥接治疗和单纯取栓治疗相比,并不延长到院-动脉穿刺时间,血管再通时间的延误原因往往并非静脉溶栓本身,而是整个流程的不流畅,静脉溶栓反而能够使再通治疗更快得以启动。而且,静脉溶栓对于闭塞的大动脉有一定再通率[54,55,67],使得部分患者避免了手术治疗。静脉溶栓也为部分无法血管内治疗的患者提供了血管再通的机会。还有研究指出[68,69,70],静脉溶栓能够软化或缩小血栓,减少支架取栓的次数,缩短血管再通的时间,提高血管再通率。

然而,纳入7项随机对照研究的荟萃分析[71]结果显示,直接取栓组90d功能独立的比例与桥接治疗组相比无明显差别。也有研究[66]提出,桥接治疗与直接取栓治疗的患者获益相似,静脉溶栓治疗并不能带来额外获益。纳入上述5项阳性结果的荟萃分析(HERMES)[72]指出,对于3h内完成穿刺的患者,相比桥接治疗,直接取栓治疗的相对获益比为2.79,对于6h完成穿刺的患者,相对获益比下降至1.98,而如果穿刺时间延长至8h,相对获益比下降至1.57。因此,该研究认为对于符合血管内治疗适应证的患者尽早进行手术治疗,可取得最大获益。南京大学医学院附属金陵医院的一项研究纳入发病4.5h内前循环大动脉闭塞的AIS患者,对比直接取栓与桥接治疗(各138例)的再通率及90d结局,结果显示,两组90d良好预后的患者比例、症状性颅内出血发生率及死亡率差异无统计学意义,但直接取栓组非症状性颅内出血发生率更低(28.3%比44.9%,P=0.01),再通成功率更高(92.0%比81.9%,P=0.02)[73]。重庆医科大学附属第一医院李光勤教授等对该问题进行了荟萃分析,共纳入了13项研究共3302例患者,亦得出了相同结论[74]。这些研究认为,对于发病4.5h内前循环大动脉闭塞的AIS患者,直接取栓可能成为桥接治疗的替代手段,不过,这一结论仍需进一步研究验证。

3、小结与展望

静脉溶栓和血管内治疗均是AIS治疗的“金标准”,取栓时代的静脉溶栓和血管内治疗同样重要,二者各自独立又相辅相成。我国目前对于AIS患者的溶栓率及取栓率远不及发达国家,但也意味着未来更广阔的发展空间。通过对静脉溶栓、血管内治疗研究历程的回顾,期待临床医师能够勇于探索和展望未来,为我国的卒中事业贡献一份力量。

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