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东亚ACS患者应用替格瑞洛对比氯吡格雷治疗的有效性和安全性

2020-05-29 353 上传者：管理员

摘要：目的：系统性评价替格瑞洛对比氯吡格雷治疗东亚急性冠状动脉综合征（ACS）患者的有效性和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网、万方数据库等，收集替格瑞洛（试验组）对比氯吡格雷（对照组）治疗东亚ACS患者的随机对照试验（RCT）。筛选文献、提取数据后采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，采用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入5项RCT，共计4511例患者。Meta分析结果显示，两组患者主要心血管不良事件发生率[OR=0.85,95%CI(0.68,1.04),P=0.12]、心血管原因死亡率[OR=0.76,95%CI(0.57,1.03),P=0.08]、脑卒中发生率[OR=0.77,95%CI(0.48,1.24),P=0.28]比较，差异均无统计学意义；试验组患者主要出血事件发生率[OR=1.54,95%CI(1.19,1.99),P=0.001]、次要出血事件发生率[OR=1.80,95%CI(1.40,2.32),P<0.00001]均显著高于对照组。结论：替格瑞洛在降低东亚ACS患者的主要心血管不良事件、心血管原因死亡以及脑卒中的发生风险等方面的作用与氯吡格雷相当，但该药会增加患者主要出血、次要出血事件的发生风险。

关键词：
Meta分析
东亚地区
心血管疾病
急性冠状动脉综合征
替格瑞洛
氯吡格雷
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急性冠状动脉综合征（ACS）是世界范围内心血管病患者致死、致残的主要原因，其中亚洲以及太平洋地区ACS患者的院内病死率可高达5%[1]。双联抗血小板治疗（DAPT）是预防ACS患者发生血栓栓塞及心血管不良事件的基础手段，尤其适用于经皮冠状动脉介入术（PCI）术后ACS患者，持续12个月的DAPT可使该类患者的心脑血管原因死亡率下降15%[2]。

P2Y12受体抑制剂联合阿司匹林进行DAPT可抑制血小板聚集和血栓形成，有效预防支架内血栓形成以及心肌再梗死、脑卒中等心血管不良事件的发生[3]。氯吡格雷为常用的P2Y12受体抑制剂，可显著降低患者主要心血管不良事件的发生率[4]。该药是无活性的前体药物，依赖于肝脏细胞色素P450酶系代谢，生成活性产物，从而不可逆地阻断血小板上的二磷酸腺苷受体P2Y12，由于其活化依赖于酶代谢且发挥作用的过程不可逆，因此具有起效较慢且药物半衰期较长的缺点[5]。替格瑞洛是强效的新型P2Y12受体抑制剂，无需活化即可快速、直接、可逆地阻断血小板二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，对急诊PCI术后患者具有重要意义[6]。血小板抑制和患者结果（PLATO）研究证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著减少ACS患者的全因死亡、心血管原因死亡以及心肌梗死等不良事件的发生，且不增加主要出血事件发生的总体风险，但该研究中纳入亚洲东部（以下简称“东亚”）地区的患者极少，因此该结果是否适用于东亚人群仍需要进一步验证[7]。目前，替格瑞洛已被欧美相关临床指南推荐作为ACS患者的首选抗血小板药物[8]。有研究发现，与欧美人群相比，东亚ACS患者的血栓形成风险相对较低，但出血风险较高，因此具有强效抗血小板作用和较高出血发生风险的替格瑞洛是否适合于东亚ACS患者仍存在争议[9]。一项基于东亚人群的多中心、前瞻性研究发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛不仅不能降低患者心血管原因死亡率及心肌梗死发生率，而且还增加了其主要出血和次要出血的发生风险，但该研究纳入的样本量不足[10]。基于此，本研究采用Meta分析的方法对替格瑞洛对比氯吡格雷治疗东亚ACS患者的疗效和安全性进行系统评价，旨在为临床合理用药提供循证参考。

1、资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型

国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语种限定为中文和英文。

1.1.2研究对象

所有接受替格瑞洛或氯吡格雷进行DAPT的东亚ACS患者；患者性别、年龄不限。

1.1.3干预措施

试验组患者给予替格瑞洛+阿司匹林；对照组患者给予氯吡格雷+阿司匹林。用药剂量、疗程不限。

1.1.4结局指标

(1)主要心血管不良事件发生率；(2)心血管原因死亡率，包括心血管死亡、脑血管死亡及无其他已知死亡原因的死亡；(3)脑卒中发生率：指缺血或出血性事件引起的神经功能丧失，并有残留症状至少持续24h或导致死亡；(4)主要出血事件发生率，包括致命性出血、颅内出血、心包内出血伴心脏压塞、低血容量性休克或因出血引起的严重低血压、需要加压或手术、血红蛋白水平下降>5.0g/L或静脉输血红细胞≥400mL;(5)次要出血事件发生率：指除主要出血事件以外，需要治疗的出血事件（所有终点事件均依据PLATO定义[7]）。1.1.5排除标准(1)综述、动物实验及回顾性研究；(2)非公开发表文献的原始数据；(3)试验设计不合理的文献；(4)重复发表的文献；(5)无数据或无可用数据的文献；(6)会议论文及个案报道。

1.2文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网、万方数据库。中文检索词为“替格瑞洛”“氯吡格雷”“急性冠状动脉综合征”“急性心肌梗死”“不稳定型心绞痛”“亚洲东部”，检索时限均为各数据库建库起至2019年9月1日。

1.3文献筛选及资料提取

由2名评价员独立按纳入与排除标准进行筛选，如遇分歧则通过讨论或由第3名评价员参与评价。提取资料包括第一作者、发表年份、例数、年龄、性别、干预措施、随访时间及结局指标等。

1.4文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具进行质量评价，包括：(1)随机序列产生（分组过程中是否有随机成分）；(2)分配隐藏（受试者和研究者是否能预测分配结果）；(3)盲法（受试者、研究者是否设盲）；(4)结局的盲法（是否对结果进行盲法评价）；(5)结果数据是否完整（是否缺失关键数据）；(6)研究结果的选择性报告（是否报道研究方案中预先申明的结局）；(7)其他偏倚（是否有特定的研究设计相关的潜在偏倚）；根据以上指标对纳入文献的方法部分进行评价，分为“高风险偏倚”、“低风险偏倚”和“不清楚”[11]。

1.5统计学方法

采用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。计数资料以比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示。采用Q检验和I2检验对纳入文献进行异质性分析。若各研究间无统计学异质性（P>0.10,I2<50%），采用固定效应模型进行分析；反之则采用随机效应模型进行分析。采用敏感性分析评价结果的稳定性，采用倒漏斗图评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1文献检索结果与纳入研究基本信息

初检共得到相关文献429篇，经剔除重复发表的文献，阅读文题、摘要，进一步阅读全文后，最终纳入5篇文献[10,12-15]，共计患者4511例，其中试验组2101例，对照组2410例。文献筛选流程见图1；纳入研究基本信息见表1。

表1纳入研究基本信息

图1文献筛选流程

2.2纳入文献质量评价结果

5项研究[10,12-15]均为RCT;3项研究[10,14-15]采用系统随机抽样方法；1项研究[13]未提及分配隐藏，1项研究[12]未明确双盲信息，1项研究[12]未提及结局的盲法，所有研究的结局数据均完整，均未选择性报道研究结果，3项研究[13-15]不清楚是否有其他偏倚，结果见图2、图3。

图2偏倚风险图

图3偏倚风险条形图

2.3Meta分析结果

2.3.1主要心血管不良事件发生率

5项研究[10,12-15]均报道了主要心血管不良事件发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.45,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，两组患者主要心血管不良事件发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.85,95%CI(0.68,1.04),P=0.12]。

图4两组患者主要心血管不良事件发生率的Meta分析森林图

2.3.2心血管原因死亡率

5项研究[10,12-15]均报道了心血管原因死亡率，各研究间无统计学异质性（P=0.34,I2=12%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，两组患者心血管原因死亡率比较，差异无统计学意义[OR=0.76,95%CI(0.57,1.03),P=0.08]。

图5两组患者心血管原因死亡率的Meta分析森林图

2.3.3脑卒中发生率

5项研究[10,12-15]均报道了脑卒中发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.33,I2=13%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，两组患者脑卒中发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.77,95%CI(0.48,1.24),P=0.28]。

图6两组患者脑卒中发生率的Meta分析森林图

2.3.4主要出血事件发生率

5项研究[10,12-15]均报道了主要出血事件发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.16,I2=45%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，试验组患者主要出血事件发生率显著高于对照组[OR=1.54,95%CI(1.19,1.99),P=0.001]。

图7两组患者主要出血事件发生率的Meta分析森林图

2.3.5次要出血事件发生率

4项研究[10,12,14-15]报道了次要出血事件发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.74,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图8。Meta分析结果显示，试验组患者次要出血事件发生率显著高于对照组[OR=1.80,95%CI(1.40,2.32),P<0.00001]。

图8两组患者次要出血事件发生率的Meta分析森林图

2.4敏感性分析

以主要心血管不良事件发生率为指标，通过逐一剔除文献来进行敏感性分析。结果发现，当剔除ParkKH等[14]的研究后，各组间异质性改变最为显著，但仍提示异质性较小（P=0.30,I2=19%）。Meta分析结果显示，两组患者主要心血管不良事件发生率比较，差异无统计学意义[OR=0.84,95%CI(0.66,1.07),P=0.16]。这提示本研究结果的敏感性较低，结果较为稳健可信。

2.5发表偏倚分析

以主要心血管不良事件发生率、主要出血事件发生率为指标绘制倒漏斗图，详见图9、图10。结果显示，各研究散点均位于倒漏斗图中上方，且较均匀分布于中线两侧，图形基本对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

图9主要心血管不良事件发生率的倒漏斗图

图10主要出血事件发生率的倒漏斗图

3、讨论

ACS是临床常见的危急重症，规范ACS管理是改善患者预后、降低病死率的关键，无论患者接受的是药物溶栓还是PCI术治疗，DAPT均是ACS管理的基石[16]。P2Y12受体抑制剂是DAPT抑制血小板活化与聚集的关键药物，其代表药物氯吡格雷为无活性的前体药物，需要经肝脏细胞色素P450酶代谢活化后才能抑制血小板P2Y12受体，因此在口服氯吡格雷2～5h后才能达到药物浓度峰值；而替格瑞洛是直接作用且作用可逆的P2Y12受体抑制剂，其药物浓度可在口服2h后达到峰值值，，发发挥挥作作用用快快速速，，更更适适合合急急性性发发作作的的AACCSS患患者者，，以以及及时时地地抑抑制制血血栓栓形形成成[[1177]]。。与与氯氯吡吡格格雷雷相相比比，，替替格格瑞瑞洛洛在在口口服服负负荷荷剂剂量量66周周后后的的血血小小板板抑抑制制率率显显著著增增高高，，证证明明其其较较氯氯吡格雷有更强的血小板抑制作用[18]。尽管替格瑞洛比氯吡格雷起效更快且作用更强，但该药的出血以及呼吸困难等不良反应的发生风险也显著增加，故在临床实践中，虽然替格瑞洛已逐渐替代氯吡格雷成为DAPT的一线用药，但关于替格瑞洛的安全性和有效性仍存在争议[19]。

心血管不良事件是导致ACS患者致残或死亡的主要因素[20]。有研究发现，ACS患者的血小板高反应性与心血管不良事件发生密切相关，尤其是PCI术后支架内血栓形成[21]。有研究证实，约有30%的欧美人群携带功能缺失型CYP2C19基因，而约有65%的东亚人群携带有功能缺失型CYP2C19基因，这可能是东亚人群具有比欧美人群更高的血小板反应性的主要原因[22]。但也有研究指出，东亚人群比欧美人群更少发生血栓所致的缺血事件以及PCI术后支架内血栓形成，上述现象被称为“亚洲悖论”[9]。此外，出血事件也是导致患者中断抗血小板治疗及非心血管原因死亡的主要原因[23]。即使血小板反应性水平一致，与欧美患者相比，东亚ACS患者总是发生更多的出血事件，提示血小板反应性与出血风险的关系可能因种族的不同而有所差异[24]。替格瑞洛的药效学试验证明，替格瑞洛比氯吡格雷具有更高的血小板抑制率[18]。但较低的血小板抑制率能否为东亚ACS患者带来更大的心血管获益，还需要进一步权衡[16]。本研究结果显示，两组患者主要心血管不良事件发生率、心血管原因死亡率、脑卒中发生率比较，差异均无统计学意义，但试验组患者主要出血事件发生率、次要出血事件发生率均显著高于对照组。这提示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛并不能为ACS患者带来更多的心血管获益，反而增加了出血风险。

虽然PLATO试验证明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可为ACS患者减少心血管不良事件的发生且不增加主要出血风险[7]，但该研究纳入的东亚患者不足患者总数的6%。YunJE等[25]的回顾性研究共纳入了70715例韩国ACS患者，结果发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著增加患者出血风险（危险比为1.23,P<0.001），不能减少主要心血管不良事件发生风险（危险比为1.00,P=0.96），但可减少心血管原因死亡率（危险比为0.62,P<0.05）。GotoS等[10]研究发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著增加患者的主要出血风险（10.3%vs.6.8%）和次要出血风险（15.2%vs.9.2%），且未带来明显的心血管获益。上述文献结果与本研究结果基本一致。

本研究也存在一定的局限性：（1）纳入的研究大多为日本和韩国学者发表的文献，缺乏国内高质量的临床研究，可能导致选择偏倚；（2）纳入的样本量较小，可能存在一定的发表偏倚；（3）未能对不同年龄组的患者进行亚组分析，可能导致报道偏倚。故本结论有待更多大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。

参考文献：

[19]韩雅玲.替格瑞洛临床应用中国专家共识[J].临床军医杂志,2016,44(5):444-453.

[20]胡盛寿,高润霖,刘力生,等.《中国心血管病报告2018》概要[J].中国循环杂志,2019,34(3):209-220.

刘滴,吴辉,杨俊,杨简,丁家望,范致星,杨超君.替格瑞洛对比氯吡格雷治疗东亚ACS患者有效性和安全性的Meta分析[J].中国药房,2020,31(10):1260-1265.