慢性心力衰竭（chronicheartfailure,CHF）是临床常见病，是各种心血管疾病进展的终末阶段。世界卫生组织调查显示每年因CHF住院的患者达100万，若不能得到根本的改善，未来15年每年新增患者的比例将达到50%[1,2]。因此，加强CHF治疗是目前亟待解决的问题。β-受体阻滞剂（美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛）和醛固酮受体拮抗剂（螺内酯）均是《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐的CHF常用药[3]。循证医学研究显示卡维地洛改善CHF患者临床症状和生活质量，预防或逆转心脏重构，减少再住院，降低死亡率等均优于美托洛尔、比索洛尔、阿罗洛尔等，且并未增加药物不良反应（ADR）发生率[4,5]。

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐醛固酮受体拮抗剂适用于左心室射血分数（LVEF%）≤35%、使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）/β-受体阻滞剂后仍有症状的HCF患者[3]。陈素琴等[6]报道HCF患者早期应用贝那普利联合螺内酯的临床疗效优于单用贝那普利和常规治疗，显著改善临床症状和提高生活质量。但是关于卡维地洛联用螺内酯早期给药治疗HCF尚缺乏循证医学证据。为了解卡维地洛联用螺内酯早期治疗HCF是否能为患者来更大的益处，本文对卡维地洛联用螺内酯治疗HCF相关的临床随机对照研究（RCT）进行Meta-分析，旨在为临床用药提供循证医学参考。

1、资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型

临床RCT，仅限于中文和英文。

1.1.2 研究对象

符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]的慢性HCF诊断标准。

1.1.3 干预措施

所有患者均予以ACEI或ARB、利尿、强心等常规治疗。对照组采用常规治疗或在常规治疗的基础上联用卡维地洛，试验组在对照组的基础上加用螺内酯，疗程≥8周。

1.1.4 主要结局指标

临床疗效、LVEF%、左室舒张末期内径（LVEDD）、心率、脑钠肽（BNP）和ADR发生率。

1.2 文献排除标准

非中英文发表的文献、数据存在明显错误的文献、对照组和试验组干预常规治疗不一致的文献、无有效数据提取的文献、综述、会议征文等。

1.3 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochranelibrary、Medline等外文数据库，检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文期刊全文数据库（VIP）和万方数据库，检索时限均为2000年1月至2019年12月（由于2000年以前发表的文献时滞较长、文献质量不高，可纳入的研究少，故本研究检索起始年限为2000年1月），并追溯纳入研究中的参考文献。采用主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括：carvedilol、spironolactone、congestiveheartfailure、heartfailure、randomizedcontrolledtrials；中文检索词包括：卡维地洛、螺内酯、安体舒通、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、心力衰竭、随机对照研究。

1.4 有效数据提取和文献质量评价

由两名研究者独立阅读文题和摘要进行文献初筛，排除不相关文献，然后阅读全文，根据纳入及排除标准确定最终纳入的文献。资料提取包括第一作者姓名、文献发表时间、干预措施、结局指标、文献质量评价等。采用改良Jadad量表[7]评价文献质量，包括随机方法是否恰当（恰当2分、不清楚1分、不恰当0分）、是否分配隐藏（恰当2分、不清楚1分、不恰当0分）、是否实施盲法（实施2分、不清楚1分、未实施0分）、是否描述撤出或退出人数及原因（描述1分、未描述0分）。总分为7分，0～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.3统计软件进行Meta-分析，计数资料（临床疗效、ADR发生率）采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI）表示；计量资料（LVEF%、LVEDD、心率和BNP）采用标准均数差（SMD）及其95%CI表示。各纳入研究结果的异质性采用χ2检验，并用I2衡量异质性大小。当各研究间显示异质性小（I2<50%）时，采用固定效应模型进行Meta-分析；如各研究在统计学上显示异质性大（I2≥50%）时，采用随机效应模型进行Meta-分析，并讨论异质性来源，进行敏感性分析。绘制倒漏斗图进行发表偏倚分析。

2、结果

2.1 文献检索结果和纳入研究基本特征

初检相关数据库共检索到相关文献361篇，初步阅读问题和作者信息后剔除重复文献286篇，进一步阅读摘要后剔除非RCTs15篇、研究对象不符合12篇、卡维地洛超剂量用药5篇、综述及动物研究11篇，阅读全文后剔除无法获取有效数据10篇、数据存在明显错误7篇，最终纳入研究文献15篇RCTs[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]。15篇文献均为中文，其中8篇[8,9,11,13,14,16,17,18]比较了常规治疗对比在常规治疗的基础上联用卡维地洛和螺内酯、7篇文献[10,12,15,19,20,21,22]比较了常规治疗联用卡维地洛对比在常规治疗的基础上联用卡维地洛和螺内酯。共纳入1594例患者，其中对照组799例，试验组795例。纳入研究的基本特征见表l。

2.2 纳入文献的质量评价

纳入的12个研究[8,10,11,12,14,15,16,17,18,19,21,22]详细报道了随机方法，均为随机数字表法，其余研究均只提及“随机”；3个研究[10,15,19]采用对研究者实施单盲，1个研究[18]实施双盲，其余盲法、分配隐藏和其他偏倚来源均不清楚；2个研究[10,19]报道有失访或退出病例，其余均未有失访或退出病例，数据完整，且均未选择性报告研究结果。Jadad评分中，4个研究[10,15,18,19]为4分，8个研究[8,11,12,14,16,17,21,22]为3分，其余均为1分。

2.3 Meta-分析结果

2.3.1 临床有效率

纳入12项研究[8,9,11,12,13,14,17,18,20,22],异质性检验P=0.08、I2=40%，提示各研究间为同质性，采用固定效应模型进行分析（图1）。结果显示试验组总有效率优于对照组，差异具有统计学意义（RR=1.25,95%CI=1.18～1.32,P<0.01）。亚组分析显示联合用药组总有效率优于常规治疗组（RR=1.17,95%CI=1.09～1.26,P<0.01）和常规治疗联用卡维地洛组（RR=3.82,95%CI=2.05～7.20,P<0.01）。

表1纳入研究的基本特征

(1)-临床有效率，(2)-HR,(3)-LVEF%,(4)-BNP,(5)-ADR发生率

2.3.2 心率

纳入6项研究[10,11,14,15,18,20]，异质性检验P=0.003、I2=73%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析（图2）。结果显示试验组治疗后心率下降值显著大于对照组，差异具有统计学意义（SMD=-1.58,95%CI=-1.96～-1.21,P<0.01）。亚组分析显示联合用药组治疗后心率下降值显著大于常规治疗组（SMD=-1.46,95%CI=-2.04～-0.88,P<0.01）和常规治疗联用卡维地洛组（SMD=-1.70,95%CI=-2.19～-1.21,P<0.01）。

2.3.3 LVEF%

纳入15项研究[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]，异质性检验P<0.0001、I2=75%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析（图3）。结果显示试验组治疗后LVEF%增加值显著大于对照组，差异具有统计学意义（SMD=1.22,95%CI=1.04～1.44,P<0.01）。亚组分析显示联合用药组治疗后LVEF%增加值显著大于常规治疗组（SMD=1.27,95%CI=1.03～1.52,P<0.01）和常规治疗联用卡维地洛组（SMD=1.16,95%CI=0.77～1.55,P<0.01）。

2.3.4 BNP

纳入8项研究[8,10,12,13,17,19,20,22]，异质性检验P=0.07、I2=46%，提示各研究间为同质性，采用固定效应模型进行分析（图4）。结果显示试验组治疗后BNP下降值显著大于对照组，两组比较差异有统计学意义（SMD=-0.79,95%CI=-0.92～-0.65,P<0.01）。亚组分析显示联合用药组治疗后BNP下降值显著大于常规治疗组（SMD=-0.54,95%CI=-0.76～-0.33,P<0.01）和常规治疗联用卡维地洛组（SMD=-0.95,95%CI=-1.13～-0.77,P<0.01）。

图1两组临床有效率的Meta-分析森林图

图2两组心率的Meta-分析森林图

图3两组左心室射血分数的Meta-分析森林图

2.3.5 ADR发生率

纳入9项研究[8,10,11,13,15,16,17,18,19]，异质性检验P=0.87、I2=0，提示各研究间为同质性，采用固定效应模型进行分析（图5）。结果显示试验组ADR发生率与对照组相当（RR=1.36,95%CI=0.90～2.06,P=0.14）。亚组分析显示联合用药组ADR发生率与常规治疗组相当（RR=1.37,95%CI=0.83～2.25,P=0.22）和常规治疗联用卡维地洛组相当（RR=1.35,95%CI=0.65～2.06,P=0.42）。

2.4 敏感性分析

为验证分析结果的稳定性，本研究对各研究间存在异质性的评价指标（心率、左心室射血分数LVEF%）进行了敏感性分析，在逐一排除单一研究后对剩余研究进行汇总分析。结果显示对心率、左心室射血分数/LVEF%敏感性分析均没有检测到显著差异，表明分析结果的稳定性好。

图4两组脑钠肽的Meta-分析森林图

图5两组ADR发生率的Meta-分析森林图

2.5 发表偏倚性分析

分别以临床有效率和LVEF%绘制倒漏斗图（图6、7），由图可知所有数据点均匀对称分布于对称轴两侧，但大部分数据点分布于倒漏斗图的中部，提示可能存在一定的发表偏倚。

图6临床有效率的倒漏斗图

图7LVEF%的倒漏斗图

3、讨论

3.1 卡维地洛联用螺内酯作用机制及临床疗效分析

β-受体阻滞剂（卡维地洛）及醛固酮受体拮抗剂均是治疗慢性心力衰竭的常用药。β-受体阻滞剂可通过抑制交感神经兴奋从而减慢心力衰竭患者的心率，降低心力衰竭患者的死亡风险，但在部分β-受体阻滞剂已达最大耐受剂量或因血压偏低等应用β-受体阻滞剂存在相对或绝对禁忌证的情况下，临床医师面对心力衰竭患者不达标的心率往往束手无策[23]。醛固酮受体拮抗剂可抑制I、Ⅲ型胶原基因的表达，从而使心肌的胶原合成减少；抑制促纤维因子（TGFD）的表达，同时还可以抑制细胞外机制基因的转录和翻译，从而减轻心力衰竭体征[3]。因此，卡维地洛与螺内酯的作用机制不同，二者联用具有协同作用。

近年来研究显示心率可以作为评价预后的独立危险因素[24]。临床上将血BNP作为急性心肌梗死的重要检测指标之一，同时BNP升高值对心肌梗死发生率、肺部感染发生率等均有预测价值，因此评价心力衰竭临床疗效的重要指标之一[25]。本研究纳入15篇RCTs,1594例患者。Meta-分析结果显示卡维地洛联用螺内酯能显著减慢慢性心力衰竭患者心率频次，提高左心室射血分数（LVEF%），降低脑钠肽（BNP）水平，从而提高临床有效率，按照对照组治疗方案不同进行亚组分析后结果完全一致。提示卡维地洛联用螺内酯不仅能改善临床症状，还能抑制心室重构，改善预后。

3.2 卡维地洛联用螺内酯的安全性

动物试验显示醛固酮受体拮抗剂能拮抗雄激素受体，导致男性阳痿，性功能障碍，女性男性化等，不宜长期使用[26]。此外，ACEI或ARB、β-受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂均可降低血压，ACEI和醛固酮拮抗剂两者的ADR如血钾水平升高、血肌酐升高，甚至肾功能损害等可以相叠加，也是限制联用醛固酮受体拮抗剂的主要因素。文献报道螺内酯致ADR与日给药剂量相关，25mg/d可以使心力衰竭患者病死率和猝死率明显下降且ADR发生率最小，50mg/d和75mg/d的各种ADR（如高钾血症和氮质血症）的发生率则大为增加[27]。

本文纳入文献中螺内酯用量为20～40mg/d，因此未增加ADR发生率。本研究结果显示卡维地洛与螺内酯联合用药并没有增加药物ADR发生率。纳入文献的疗程在2～6个月，在用药期间及用药后均未发生男性阳痿、性功能障碍、女性男性化等ADR，常见ADR为头晕、口干及一过性低血压等轻微不适，停药后即消失，提示安全性较好。

3.3 本研究的局限性

尽管设置了严格的纳入与排除标准，但是本研究也存在一定的局限性。首先，大部分研究未提及分配隐藏和是否采用盲法，且采用盲法的研究以对被研究者实施“单盲”为主，未对研究者实施盲法，在一定程度上影响了本文论证强度，倒漏斗图也提示可能存在发表偏倚；其次，未检索到相关的英文研究，可能存在一定的发表偏倚；再次，研究疗程不完全统一，这可能也是导致心率和LVEF%评价指标中各研究间存在异质性的原因。由于本研究的局限性，未来需要更多设计严谨的高质量、多中心的随机双盲临床研究进一步验证本文的结论，将会对临床的决策更有参考意义。

3.4 结论

基于现有临床证据，相对于常规抗心衰治疗或单用卡维地洛，对于慢性心力衰竭患者早期予以卡维地洛联用螺内酯不仅能改善临床症状，还能抑制心室重构，改善预后，且不会增加ADR的发生，值得临床推广应用。

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基金:海南省医药卫生科研项目(1901320714A2001).