家族性高胆固醇血症是一种能够引起低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)过度升高的常染色体遗传病[1]。其临床表现可以归结为:严重的LDL-C水平升高、跟腱/皮肤黄色素瘤及早发冠心病。目前发现至少已有三种基因的突变可导致家族性高胆固醇血症的发生:低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白(APO)B及前蛋白转换酶枯草溶菌素(PCSK9)[2]。家族性高胆固醇血症可分为杂合子型(HeFH)、纯合子型(HoFH)、复合杂合子和双重杂合子4型,但以前两种类型最为多见。由于家族性高胆固醇血症较正常人群具有高冠心病发病率,早期药物干预可以改善该类患者的存活率,且现阶段基层医疗机构鉴别诊断及治疗能力同质性存在差距,故该病引起越来越多的医院管理者及专家学者的关注。本文从家族性高胆固醇血症的诊疗现状进一步探索我国慢病管理模式。

1、流行病学

HoFH较为罕见,在白种人中其发病率约为1/1000000,而HeFH在白种人中的发病率约为1/500[3,4]。日本人的发病率大致和白种人相当[5]。根据江苏营养研究的数据,采用改良的荷兰临床脂质网络(DLCN)标准诊断家族性高胆固醇血症,中国人群家族性高胆固醇血症患病率为0.28%[6]。即使如此,目前大多数学者普遍认为在世界范围内家族性高胆固醇血症的发病率被严重低估了。由于家族性高胆固醇血症目前为止并没有被纳入世界卫生组织(WHO)疾病国际分类代码,因此准确估计患有此病的病患人数非常困难。根据ESC2013年公布的一份数据来看,按该病发病率为1/500预估的话,世界上绝大部分国家和地区家族性高胆固醇血症患者诊断率都是仍然是小于1%的(表1)[7]。从表1中可以看到目前该病诊断率较高的国家包括荷兰、挪威及冰岛等国家,即使如此这个诊断率也可能被高估了,比如说挪威,有研究证实挪威的家族性高胆固醇血症发病率应该为1/300[8],那么相对于1/500的发病率预估该病的诊断率的话,目前挪威该病的诊断率仅为26%[7]。

表1各国家族性高胆固醇血症诊断率

鉴于该病的诊断率如此之低,治疗状况更差。丹麦一项普通人群研究结果显示,在明确的或可能的家族性高胆固醇患者中,仅有48%的患者接受了他汀类药物降脂治疗[8]。确认患有或者可能患有该病的患者如果不接受他汀治疗,冠心病发病风险升高了13倍[9]。此外在他汀治疗的家族性高胆固醇患者中,仍然有将近高于正常人10倍的冠心病发病风险,提示着他汀治疗不能够使血脂降低到一个合适的水平[9]。

2、病理生理过程和基因突变

家族性高胆固醇血症的病理生理过程包括:①编码参与胞内LDL-C受体及LDL-C再循环途径的关键蛋白的基因突变,②进一步导致LDL-C吸收消化障碍,③引起血浆内LDL水平极具升高[3]。

胆固醇在肝细胞内被合成或者被循环利用,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶在其中扮演了限速酶的角色,他汀类药物可以阻断其活性。胆固醇被包装在ApoB中形成了极低密度脂蛋白(VLDL),然后通过VLDL将胆固醇从肝脏运往身体的其他组织。HeFH是由LDLR基因杂合突变引起LDLR功能丢失、APOB杂合突变后影响LDLR与ApoB的受体结合域的正常结合及PCSK9杂合突变后引起其功能获得而引起[10]。目前已有超过1200种类型的LDLR基因突变被报道过,这些突变都会影响LDLR蛋白的功能域[11]。Arg3500Gln是目前唯一被报道过的APOB基因突变,而PCSK9的基因突变目前的突变类型超过20余种。HoFH是由LDLR或ARH基因的纯合突变引起,也可由LDLR或ARH的复合杂合突变引起[12]。

3、临床特征

家族性高胆固醇血症的患者发病一般呈家族集聚性,一般表现为血LDL-C的明显升高、早发的冠心病及跟腱黄色素瘤[3],在早期时可无明显症状。

3.1血清LDL-C水平升高及早发冠心病

如果HeFH患者不被治疗,那么总胆固醇水平一般会维持在8～15mmol/L,在55或60岁之前发展成为冠心病;对于HoFH患者来说,总胆固醇水平则会维持在更高的水平,可以达到12～30mmol/L,因此也更早地发展称为冠心病,如果不加以治疗,大部分患者在20岁之前死亡[3]。一项研究显示家族性高胆固醇血症患者心血管疾病发病率可高达44.2%,家族性高胆固醇血症患者冠心病风险较不患有该病患者增加15倍[6]。家族性高胆固醇血症除了能够累及冠状动脉之外,也可表现为其他部位动脉的粥样硬化,包括肾动脉、主动脉及颈动脉等,并表现出相应的临床症状。

3.2黄色素瘤

黄色素瘤是家族性高胆固醇血症临床诊断的重要标志之一,多出现在踝关节、肘关节、膝关节伸侧或臀部及手部等部位,其中以腱黄素瘤对其诊断价值最大[13]。HoFH患者黄色素瘤比HeFH患者出现得更早更明显。但是,并不能因为没有发现黄色素瘤而排除家族性高胆固醇血症,通过基因分析确诊的家族性高胆固醇血症患者中有20%～30%的患者无黄色素瘤[13]。总胆固醇也可聚集在角膜周边部基质内,从而形成脂性角膜弓,家族性高胆固醇血症患者中约30%会出现脂性角膜弓[14]。如果在<45岁的患者发现脂性角膜弓,则高度提示该患者患有家族性高胆固醇血症。HoFH患者也可出现主动脉瓣叶、主动脉根部及其他动脉钙化,甚至有少部分患者可出现主动脉瓣狭窄等。

4、诊断与筛查

由于LDL-C的升高是引起动脉粥样硬化的独立危险因素,因此早期发现和干预是降低家族性高胆固醇血症患者冠心病风险和改善预后的重要手段之。临床上检测到LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突变是诊断家族性高胆固醇血症的最确定标准。但是也有一些患者可能虽然没有检测到上述基因突变,但是根据临床标准也可能被诊断为家族性高胆固醇血症。目前对于家族性高胆固醇血症国际上并无统一的标准,常用的有SimonBroome标准[15]、日本标准[14]、荷兰脂质网络标准(DLCN)标准[7]和MEDPED(MakeEarlyDiagnosis-PreventEarlyDeath,美国)标准[16]。其中以DLCN标准应用最为广泛。这些标准都关注了家族史、早发冠心病史、体格检查发现腱黄色素瘤和脂性角膜弓、过高LDL-C水平。2018年中国发布了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》。我国学者虽然对家族性高胆固醇血症的研究起步较晚,目前也没有自己的诊断标准,但根据中国人群LDL-C水平和该病的特点及中国国情提出了自己的诊断标准和筛查流程[17],共识建议成人符合下列标准中的2项即可诊断为家族性高胆固醇血症:①未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7mmol/L;②有皮肤/腱黄色瘤或<45岁的人存在脂性角膜弓;③一级亲属中有家族性高胆固醇血症或早发冠心病。儿童家族性的诊断标准:未治疗的血LDL-C水平≥3.6mmol/L且一级亲属中有高胆固醇血症患者或早发冠心病患者。

5、家族性高胆固醇血症的治疗

家族性高胆固醇血症的普遍认识及诊断率均非常低,甚至大多数国家的诊断率可能不超过1%,治疗状况甚至更差。

5.1治疗目标

LDL-C是治疗的主要目标,心血管疾病和总死亡率的降低与LDL-C降低的程度呈正比,每降低1mmol/L,7年内心血管疾病死亡率相应降低22%,总死亡率降低12%[18]。应考虑将所有家族性高胆固醇血症高于40岁的未接受治疗的人置于非常高的心血管风险中,因为他们自出生以来就已暴露于高LDL-C水平[19]。其中主要治疗人群为家族性高胆固醇血症并发与并发动脉粥样硬化性心血管疾病的成年人。治疗后将成人患者血LDL-C降至<1.8mmol/L,儿童家族性高胆固醇血症患者血LDL-C降至<3.4mmol/L为目标[17]。若指标下降困难者,可将血清LDL-C水平降低50%,以缓解疾病可能带来的相关风险。

5.2改善生活方式

改善生活方式是治疗家族性高胆固醇血症的基石[20],如患者目前仍存在较差的生活方式,应及早进行劝诫,戒烟戒酒可以有效降低心血管并发症风险,同时饮食应选择油盐较低的低脂饮食,切忌过饱,同时控制体重加强锻炼。有严重的动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄患者运动后可能会导致其心血管血液供应不足,发生心绞痛、晕厥甚至猝死,应在运动开始之前评估好患者风险,再行相关锻炼为好。

5.3相关药物治疗

药物治疗应在疾病初步诊断筛查后及时有效地服用,其中降胆固醇药物可以有效治疗家族性高胆固醇血症,降低相关心血管风险,越早服用越好。成人的相关抗胆固醇药物有:①单药治疗:首选他汀类药物,目前他汀类药物有最多的临床试验和临床证据,证实其可以在降低血LDL-C水平的同时及时有效地改善家族性高胆固醇血症患者预后[21,22,23],患者可以选择最大耐受剂量的强效他汀类药物长期口服治疗[17]。②联合治疗:单药治疗效果不佳或不耐受大剂量他汀类药物口服治疗的家族性高胆固醇血症患者,可以选择联合用药,目前虽然他汀和胆固醇抑制剂依哲麦布联合应用仍然缺少临床获益的证据,但的确可以降低LDL-C的水平,因此在联合用药时应首选他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布口服治疗。③PCSK9抑制剂:PCSK9抑制剂能够有效地阻止循环系统中PCSK9与LDLR的结合,及时减少PCSK9介导的LDLR的分解,从而能够加强药物对LDL-C的清除能力[24]。临床研究结果表明,依洛尤单抗可有效降低血LDL-C[25]。若经上述治疗仍无效者可酌情加入PCSK9抑制剂。总的药物治疗原则:该患者首先已经采用了最大耐受量的强效他汀类药物后LDL-C未达标者,可继续加用依折麦布10mg/d;若仍未达标者,在应用上述两种药物的同时再加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗;若再不达标者可以在上述治疗基础上考虑采取血浆置换的方式来治疗疾病。

5.4其他治疗

(1)血浆置换:适用于在联合相关口服药物治疗后效果仍欠佳的HoFH患者、伴有冠心病或其他心血管疾病、不能够耐受他汀类药物的治疗、血LDL-C经相关治疗后仍较高的患者可考虑行血浆置换治疗[26]。(2)手术治疗:①肝脏移植:肝脏是人体主要代谢血中大量胆固醇的重要器官,行肝脏移植可以有效地纠正其自身存在的肝细胞相关基因如:LDLR、PCSK9、ApoB等的缺陷,但手术前需要充分考虑移植患者的身体素质能否耐受及相关术后并发症,及术后排异率较高,手术风险较大。由于社会上可供移植匹配的供体较少且难以匹配,多不作为主要的治疗手段。②部分回肠旁路及血管腔分流术:目前多不采用。③基因治疗:因缺少相关研究发现,其治疗尚待大量实验佐证,时机尚不成熟,有待继续探索和发现。

5.5儿童家族性高胆固醇血症的治疗

家族性高胆固醇血症患者可能在出生时LDL-C水平就已经升高了,可能导致动脉粥样硬化发生。对患有这种疾病的儿童进行他汀干预,显示出他汀类药物在儿童中降低LDL-C方面具有良好的耐受性和有效性,同时也减少了亚临床动脉粥样硬化的进展[27,28,29,30]。因此儿童的家族性高胆固醇血症治疗同样是治疗越早,获益越早,越能延迟冠心病的发生。

6、展望

目前我国对家族性高胆固醇血症的相关治疗及研究虽已取得了一个较好的进展,但尚不成熟。由于目前我国对家族性高胆固醇血症的普及和筛查的工作开展相对较少,使我国民众对于家族性高胆固醇血症的重视不高、知晓率及预防率偏低,以致其诊断率及治疗率更是难以提高。

家族性高胆固醇血症与糖尿病等均属于慢病。在中国,慢病人群约占3亿,其中65岁以上人群慢病负担占50%[31]。WHO发布的2018世界卫生统计报告显示,2016年,估计有4100万人死于非传染性疾病(NCDs),占总死亡人数的71%[32]。慢病因起病隐匿,病程长且病情迁延不愈,可造成脏器系统损害,甚至导致心理疾病,影响劳动能力,降低生活质量,严重威胁着群众健康,已成为我国城乡居民死亡的主要原因,其广泛性、复杂性、影响因素的综合性决定了防治任务的长期性和艰巨性[33,34],在我国人口老龄化加剧、卫生资源尚不充分和不均衡的形势中,加强慢病管理卫生行政部门和医务人员面临的重要问题。

慢病管理是为慢病患者提供主动、连续、全面地管理,最终目的不是治愈疾病,而是预防慢病带来的长期健康危害,延缓疾病进程、减少并发症、降低病残率及病死率、提高生存质量、合理控制医疗费用。慢病管理起源于发达国家,从最初Wagner团队研制的慢性病管理模型(CCM),到以世界卫生组织提出的慢性病创新照护框架(ICCC)为理论基础的多种慢病管理研究,已有近40年的发展历程[35]。

在我国,慢病管理的医学及管理理念和研究领域也已经起步,2010年《医药卫生体制五项重点改革2010年度主要工作安排》将老年人保健、慢病管理等基本公共卫生服务项目列为主要工作目标,2016年的《“健康中国2030”规划纲要》首要提到了对慢病的综合防控。目前各地区纷纷展开对慢病管理的实践和探索,依托信息化建设、智慧医院及互联网医疗新服务模式,积极拓展公众培训,普及家族性高胆固醇血症等慢病的疾病特点、预防、诊疗常识,加强人民群众对家族性高胆固醇血症的了解及认识,使其对该病的筛查、诊断和防治有一个共识。做到及早发现、及早主动就医,有效促进疾病诊断率及治愈率提升。通过区域医疗中心、省级质控中心、上级医联体医院等组织开展疾病诊疗规范指南培训、适宜技术推广、远程会诊、疑难及死亡病例讨论等,推进双向转诊,并进一步加强基层医务人员鉴别诊断能力、医疗机构服务能力提升,促进我国慢病管理水平提升。

智慧医疗在糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、恶性肿瘤等疾病中有较好的应用。可穿戴设备和移动应用程序在糖尿病预防和管理方面目前应用效果较好[36];对于高血压的移动健康干预措施也经常有效[37];Velardo等[38]研究的数字卫生系统用于个性化COPD的长期管理,Dale等[39]利用移动手机应用均可提高COPD患者自我管理能力和锻炼依从性。也有研究表明移动应用程序可以监测癌症患者的症状,或监测化疗药物的相关毒性和副作用[40,41,42,43]。远程医疗、智慧医疗将成为未来医疗行业的发展趋势。“互联网+慢病管理”模式,借助社区和各级医疗机构信息化互联互通平台,将更加简单易行,值得临床推广应用。同时积极开展专病随访信息化管理,增加有效病例数量,通过大数据分析,助力研究人员开展更多更为细致的临床研究,从而使研究有飞跃性的突破,能够更好地服务于人民,促进健康中国建设。

参考文献：

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[32]国务院办公厅.中国防治慢性病中长期规划(2017-2025)[Z].2017.

丁雅明,丁亚娜,孙婉琴,刘建根.从中国家族性高胆固醇血症患者的诊断及治疗现状谈慢病管理[J].中国老年学杂志,2020,40(17):3803-3807.