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急性冠状动脉综合征采用依诺肝素抗凝治疗抗FXa水平达标率及危险因素分析
摘要：目的在使用依诺肝素抗凝治疗的内科患者中研究亚治疗抗FXa水平的发生率，并指出与抗FXa亚治疗水平风险相关的潜在危险因素。方法对60例有依诺肝素用药指征的患者进行抗FXa水平测定。根据抗FXa水平将患者分为:抗凝不足(<0.5IU/ml)、抗凝达标(0.5～1.2IU/ml)与过度抗凝(>1.2IU/ml)组。对各组的影像学和临床资料以及合并用药情况进行了统计。采用单因素和多因素分析评价抗凝不足与潜在预测变量的关系。采用线性回归分析评价抗FXa活性、年龄、体重、体重指数、给药剂量/体重与肌酐清除率的关系。结果抗FXa活性平均为0.71±0.32IU/ml,31%的患者抗FXa水平超出治疗范围，大部分(28%)的患者处于亚治疗水平。其中研究变量年龄>65;体重指数;肌酐清除率<40ml/min都与抗FXa水平低于0.5IU/ml的风险相关(p<0.05)，线性回归分析显示抗FXa水平与年龄(r2=0.01,p=0.04)、体重(r2=0.002,p=0.05)、体重指数(r2=0.006,p=0.05)和肌酐清除率(r2=0.032,p=0.01)之间有显著关系。结论近三分之一接受依诺肝素治疗的患者抗FXa水平超出治疗范围。并且再体重超标，高龄患者，及肌酐清除率过低得患者中抗FXa水平提示患者药效达标率不足。
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低相对分子质量肝素因其具有良好的有效性和安全性而广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗中。依诺肝素钠作为其中一种[1]。孕妇、体重超标患者和肌酐清除率低于30毫升/分钟的患者使用LMWH均有监测必要[2]。最近研究表明，在危重病人和内科治疗患者中，LMWH的药代动力学改变能导致血浆抗FXa活性呈现亚治疗水平[3]。研究报告急性冠状动脉综合征患者的若抗凝不足(抗FXa活性<0.5IU/ml)在30天内早期死亡和反复缺血性事件的风险增加[4]。同时研究也显示，抗FXa水平过高的患者大出血的风险增加[5]。对急性血栓栓塞事件患者进行的一项研究表明，当抗Xa水平高于0.8-1.0IU/ml时，每天两次注射依诺肝素会增加出血风险。
基于以上因素，可以推断抗FXa活性的测定可作为一种有效的间接检测方法，用于鉴别患者的出血风险或有新发血栓栓塞风险。本文针对急性冠脉综合征，接受依诺肝素治疗的患者进行研究[6]，调查其亚治疗抗FXa水平患者的比率，并探讨影响血浆抗FXa因子水平的可能因素及预后结果。
1、材料和方法
1.1研究对象
入组条件为本院因不稳定型心绞痛和心肌梗塞入院的18岁以上的患者，每天1mg/kg剂量的依诺肝素治疗。排除标准为肌酐清除率小于30ml/min(通过Cockcroft-Gault方程评估)、体重指数大于50或体重大于150kg(基于入院体重)的极度肥胖，在参与研究的48h内使用过肝素或任何低分子肝素。收集每位患者的临床资料(表1)。
表1患者基本资料及临床特征
本研究为针对本院心内科患者的单中心前瞻性观察研究。研究方案和同意书由本院伦理委员会批准。所有受试者均签署程书面知情同意书。
1.2方法
抗FXa活性检测在测量抗FXa活性前患者至少接受过两次依诺肝素皮下注射。早上取血浆抗FXa活性峰值的血样，将依诺肝素注入含有0.129m柠檬酸钠的真空采血管中4h内，立即将样品在环境温度(18～22°C)下运送至实验室，1h内处理完毕。
在4℃下，将血液样本在3000g下离心15min。血浆抗FXa活性测定采用比色法，以特定显色底物和牛因子Xa为试剂(法国DiagnosticaStago思塔高)。
抗凝状态根据以往文献指南标准分为:抗FXa活性在0.5～1.2IU/ml范围内为正常治疗范围;抗FXa活性小于0.5IU/ml范围内为亚治疗水平(抗凝不足);抗FXa活性大于1.2IU/ml范围内为超治疗水平(抗凝过度)。
1.3统计分析
根据抗FXa活性超出治疗范围的患者约占总数13%的预期百分比，计算出60名患者的样本量。该样本量达到95%的双边置信区间，范围为±8%。连续变量以平均值±标准差表示，并用tstudent检验进行比较。分类变量以百分比表示，并在适用时通过卡方检验或Fisher精确检验进行分析。我们用亚治疗(抗凝不足)患者数据进行logis回归分析，以评估亚治疗水平的抗FXa活性与糖尿病的医学诊断、年龄>65岁、体重指数和肌酐清除率<40ml/min之间的关系作为解释变量。总结了使用HosmerLemeshow-good-ness-of-fit测试的整体校准。采用了逐步递进的方法来构建模型。简单的线性回归模型来评估抗FXa活性与下列每个连续变量之间的关系:年龄、体重、体重指数、给药剂量/体重和肌酐清除率。显著水平为0.05。数据采用spssforwindows19.0(芝加哥，伊利诺伊州)进行统计分析。
2、结果
2.1依诺肝素抗凝治疗急性冠状动脉综合征的临床观察结果(表2)
60名患者的依诺肝素平均剂量为0.96±0.19mg/kg。平均抗FXa活性为0.71±0.32IU/ml(范围:0-1.4IU/ml)，亚治疗水平17例(28.3%)提示抗凝不足。仅有2例(3.3%)有超治疗性抗FXa水平提示抗凝过度。因此，只有41名患者(68.3%)的抗FXa水平在治疗范围内。根据抗FXa水平分类的演示图形和临床变量所示。所有被测变量都与抗FXa水平相关，尤其是包括肌酐清除率和体重指数(p<0.05)。研究表明依诺肝素药效抗FXa水平并未呈现出与任何特定药物使用相关的趋势。
表2依诺肝素抗凝治疗急性冠状动脉综合征的临床观察
2.2抗FXa活性与变量之间的关系(表3)logistic回
归分析亚治疗性抗FXa水平(抗凝不足)与潜在预测变量之间的关系。研究变量年龄>65;体重;肌酐清除率<40ml/min都与抗FXa水平低于0.5IU/ml的风险相关(p<0.05)。
线性回归分析显示抗FXa水平与年龄(r2=0.01,p=0.04)、体重(r2=0.002,p=0.05)和肌酐清除率(r2=0.032,p=0.01)之间有显著关系。这些变量均呈现出与抗FXa活性相关，即使在对性别和依诺肝素剂量等潜在因素进行调整后也是如此。
表3亚治疗抗Xa水平(抗凝不足)的潜在危险因素多因素分析
3、讨论
本文显示急性冠脉综合征患者中，近三分之一(31.7%)的患者在接受依诺肝素抗凝治疗后，其抗FXa水平为非治疗性水平。绝大多数患者抗FXa水平低于治疗水平。这一百分比高于先前的预期结果。可能系这些试验在评估重症监护病房的危重病人皮下给药后吸收率的变化，导致依诺肝素的生物利用度因局部灌注不良、低血压、水肿、血管收缩或心输出量减少而显著降低[7]。
研究显示低抗Xa水平与急性冠脉综合征后短期死亡率之间的关联，本研究发现这可能意味着相对较高比例的患者暴露在高死亡率的环境中[8]。然而，必须强调的是，在该研究中，抗FXa水平低于0.5IU/ml的患者接受了更保守的治疗策略，导尿明显减少，并且与抗FXa水平高于0.5IU/ml的患者相比，具有更高的TIMI风险分数，残余混杂可能会对结果产生偏差。任何研究变量都与抗FXa亚治疗水平相关。由于我们的样本量小有关，也可能与某些具有不可预测药代动力学结果的受试者群体(如肥胖和体重不足患者)的意外。
肾功能是影响依诺肝素药物代谢的主要因素，本研究发现肌酐清除率和抗FXa水平之间存在关联，本研究队列中的大多数患者肌酐清除率高于60ml/min;因此，我们必须谨慎地看待从我们的结果中得出的正确结论[9]。
维生素K拮抗剂、阿司匹林、氯吡格雷等[10]与高抗FXa水平和出血并发症有关，但我们没有发现联合治疗和抗FXa水平之间的任何关联。一些其他混淆变量可能解释这些结果以及对血液样本的不当处理。尽管没有一个测量变量能够准确预测。
本研究证实，检测抗FXa活性是判别依诺肝素抗凝药效在高度变异性患者中具体药物作用的有效方法。本研究队列中发现，在急性冠状动脉综合征后使用推荐剂量的依诺肝素治疗的患者之间存在高度的变异性，这表明必须检测血浆抗FXa活性，以达到有效的抗凝水平，从而更好地提高该治疗的有效性和安全性。
曾成林,李胜,吴丽静,陈锋文.急性冠状动脉综合征采用依诺肝素抗凝治疗抗FXa水平达标率及危险因素分析[J].血栓与止血学,2020(06):907-910.
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睡眠障碍与心血管疾病的发病机制及临床转归存在显著相关性[4],这一现象在ACS患者中较为突出,最高发病率可达66.66%[5]｡睡眠时间不足和睡眠质量下降不仅会加剧患者临床症状,更可能成为心血管事件复发及死亡风险的潜在诱因[6]｡基于此,探究心血管疾病患者睡眠障碍的影响因素对其预后具有重要意义｡
2025-09-05
根据临床表现和解剖位置的不同,主动脉夹层可分为StanfordA型和StanfordB型两种类型,其中StanfordB型主动脉夹层(TypeBaorticdissection,TBAD)指的是夹层发生在主动脉弓以下,未累及升主动脉的部分[2]｡尽管TBAD相较于A型夹层在治疗上相对简单,但其临床预后仍受到多种因素的影响｡
2025-09-05
院外心脏骤停(OHCA)是一种紧急医疗状况,具有极高的致死率和致残率,当其发生后,迅速识别并在第一时间开展心肺复苏,对于挽救患者生命至关重要｡2020年美国心脏协会(AHA)心肺复苏指南强调,气道通畅的心脏骤停患者进行单纯球囊面罩和气管插管建立稳定气道,其抢救成功率无统计学差异｡
2025-09-01
心房颤动(简称房颤)是心功能不全患者的伴随症状之一,据统计有40.0%左右的发生率[1]｡房颤将随着病情的发展导致心脏内血流动力学改变,从而加剧心脏重构,增加不良心脑血管疾病发生率,甚至威胁生命,因此,探寻新的､可调控的血清学标志物为房颤的防治提供指导成为重中之重｡
2025-08-28
冠状动脉粥样硬化性心脏病是最常见的心血管疾病,主要治疗手段包括基础药物治疗､冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术(CoronaryArteryBypassGrafting,CABG)[1],其中经皮冠状动脉介入治疗(PercutaneousCoronaryIntervention,PCI)历经三十余年的快速发展,已成为当今冠心病重要的治疗手段[2]｡
2025-08-28
静息心率(RestingHeartRate,RHR)是一种敏感､无创且廉价的心脏功能指标,近年来受到广泛关注｡RHR是交感神经系统活动的标志,其升高通常反映交感神经激活｡流行病学和临床研究表明,RHR升高与心血管疾病(CardiovascularDisease,CVD)､代谢综合征及全因死亡率的风险增加密切相关[1-3]｡
2025-08-28
心力衰竭是一种常见的难治性心血管疾病，病理性心肌肥厚是导致心力衰竭的主要原因。病理性心肌肥厚涉及许多信号通路，例如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、降钙素-活化T细胞的核因子（NFAT）和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）信号通路，MAPK被认为是调控心肌肥厚的重要信号通路。
2025-08-23
糖尿病是以高糖为特征的代谢性疾病,中国2021年20~79岁人群中糖尿病患者约有1.4亿例,其中95%以上为2型糖尿病(T2DM)。T2DM是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)发病的独立危险因素,ASCVD也是导致T2DM患者致残和死亡的重要原因,并发ASCVD的T2DM患者死亡风险较一般人群增加1.90~2.26倍。
2025-08-20
在临床上,CSX通常表现为用力时或静息胸痛､冠状动脉血流储备减少､微血管痉挛等典型的劳力型心绞痛症状,运动负荷试验显示ST段压低,但冠状动脉造影正常,且无其他特殊心脏疾病(如变异性心绞痛)[3]｡国外最新统计,在接受冠状动脉造影的病人中,有10%~20%被确诊为CSX,但药物治疗CSX的效果欠佳[4]｡
2025-08-19
多项研究证实,心肌应变指标能够早于传统的左心室射血分数改变而出现异常,且应变值的降低与主要心血管不良事件的发生风险呈独立相关[2-5]｡超声心动图斑点追踪和心脏磁共振(cardiacmagneticreso⁃nance,CMR)特征追踪(featuretracking,FT)技术是心肌应变测量的常用方法,但前者易受图像质量及探头角度影响,后者检查耗时长､成本高,不适用于部分存在禁忌症的患者｡
2025-08-19
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期刊名称：中国介入心脏病学杂志
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主管单位：中华人民共和国教育部
主办单位：北京大学
出版地方：北京
专业分类：医学
国际刊号：1004-8812
国内刊号：11-3155/R
邮发代号：82-662
创刊时间：1992年
发行周期：月刊
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2020-10-07
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