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遗传性出血性毛细血管扩张症研究进展

2021-06-09 851 上传者：管理员

摘要：传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是以毛细血管结构异常、内皮细胞功能异常为特征的常染色体遗传病。患者可因出血、感染等并发症而死亡。HHT患者主要临床表现为反复鼻衄,皮肤黏膜毛细血管扩张,器官尤其是肝、脑、肺、消化道等内脏血管的动静脉畸形,有明确家族遗传史。尽管目前在HHT的诊断及分子、细胞和动物模型方面取得较大进展,但尚无治疗HHT的有效方法,临床仍以对症治疗和预防为主。本文就HHT的分子遗传学发病机制、病理生理机制和主要临床表现的研究进展作一综述。

关键词：
分子遗传学
常染色体遗传病
遗传性出血性毛细血管扩张症
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遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)也称奥斯勒韦伯伦杜综合征(Osler-Rendu-Weber),是一种常染色体显性遗传性血管发育异常型疾病，患者可因出血、感染等并发症而死亡。HHT主要临床特征为反复鼻衄，皮肤黏膜毛细血管扩张，器官尤其是肝、脑、肺、消化道等内脏血管的动静脉畸形，有家族遗传史[1]。HHT患病率为(1.5～2.0)/10000[2],虽属罕见病，但HHT对肝、肺、脑、心脏具有严重的致病性，鼻出血的不可预测性也限制了患者的社交活动。因此，充分认识HHT对疾病治疗和挽救患者生命、提高生活质量有重要意义。本文就HHT的分子遗传学发病机制、病理生理机制和临床特征的研究进展综述如下。

1、HHT的分子遗传学发病机制

HHT发病机制与转化生长因子(transforminggrowthfactor-beta,TGF-β)信号通路相关，TGF-β家族可激活细胞膜上内皮糖蛋白(endoglin,ENG)和激活素受体样激酶1(activinreceptor-likekinase1,ALK1),进而ALK-1磷酸化激活Smad1/5/8,Smad1/5/8家族激活后成R-Smad,磷酸化激活Smad-4,并与Smad-4结合形成复合物，引起核内基因转录水平变化，可调节细胞增殖、分化、迁移凋亡和分泌，最终影响血管的结构和功能[3,4]。HHT有5种类型，其中由ENG和ALK1突变导致的HHT1和HHT2在HHT患者中发病率为80%。Endoglin和ALK-1基因异常是HHT发病的主要原因。HHT3和HHT4仅与一个特定的位点相连，目前尚未发现特定基因。HHT5是由生长分化因子2突变引起。此外，SMAD-4基因突变可导致青少年息肉病综合征合并HHT[5]。ALK-1基因突变显性遗传引起HHT发病的机制为基因单倍体不足，即2条常染色体中如1条染色体的ALK-1基因突变导致其编码ALK-1的功能丧失，该染色体ALK-1蛋白表达缺失，而另1条正常染色体的ALK-1表达量不足以满足血管正常结构生长需要而出现病变。因此，提高HHT患者ALK-1表达是治疗HHT的关键[6]。

2、HHT的病理生理机制

毛细血管扩张和动静脉畸形是HHT的病理学基础。毛细血管扩张是由于毛细血管后微静脉扩张引起，而动静脉畸形是由于毛细血管后微静脉直接与小动脉融合，绕过毛细血管[7]。毛细血管扩张多发生于口、鼻、胃肠道、皮肤及手指等部位，动静脉畸形多发生于胃肠道、肺、脑及肝脏等部位。HHT涉及的学科范围较广泛，其临床表现严重程度可从轻微到危及生命，患者均需多学科综合治疗；因此，正确认识和理解HHT有重要意义。

3、HHT的主要临床表现

HHT的临床表现和预后因毛细血管扩张或血管畸形数量、类型和位置以及固有潜在病死率而有较大差异[7]。出血是毛细血管扩张引起的主要症状，动静脉畸形导致的症状多为动静脉分流而引起血栓或栓子形成。毛细血管扩张症(小血管扩张症)在唇、舌、颊黏膜、面部、胸部和手指上较明显，而大的毛细血管扩张可发生在肺、肝或脑[8]。HHT中某些突变基因可能与特定临床表现有关。ENG基因突变可能与肺和脑动静脉畸形相关，ALK-1基因突变可能导致肝脏动静脉畸形、脊髓动静脉畸形、鼻出血、肺动脉高压及青少年息肉病[9]。

3.1鼻黏膜出血

反复自发性鼻出血是HHT患者常见和主要临床症状，出血是由于鼻黏膜脆弱的毛细血管扩张而引起。但同一家庭中不同个体的鼻出血严重程度和频率有所差异。95%的HHT患者可发生鼻出血，患者首次发病平均年龄为12岁，鼻出血发生频率约为18次/月[10]。临床治疗HHT相关鼻出血的方法主要包括激光、氩等离子体凝固、硬化治疗、鼻中隔成形术、贝伐珠单抗注射和鼻出血介入栓塞术等。但由于HHT疾病谱的极端异质性，治疗上须针对患者个体情况进行制定。

3.2HHT的肺血管并发症

HHT肺血管并发症包括肺动静脉畸形、肺动脉高压伴高输出性心力衰竭和肝血管畸形，或发生继发于HHT的肺动脉高压[11]。约50%HHT患者存在肺动静脉畸形；而HHT也是80%肺动静脉畸形患者的潜在病因。由于肺动静脉的自发性破裂，患者可出现大量咯血或血胸，但导致死亡较罕见。肺动静脉畸形的典型表现是发绀、杵状指和肺部杂音。若肺动静脉畸形未及时治疗，可导致卒中和脑脓肿[12]。目前，经导管栓塞治疗是动静脉畸形的标准治疗方法，CT检查是诊断HHT患者肺动静脉畸形的首选方法。对疑诊或确诊HHT的患者建议进行肺动脉高压筛查[13],推荐的初始筛查检查是经胸超声心动图[5]。

3.3胃肠道出血

消化道出血是鼻出血后最常见的症状，发生率占HHT患者的13%～30%,多数患者发病年龄为50岁以后[8]。小肠是HHT患者动静脉畸形的主要定位部位[2]。氩离子凝固术是治疗消化道出血的有效方法，可用于与HHT相关的动静脉畸形的治疗。虽然文献[8]中报道了较多显性或隐性消化道出血患者，但目前仍缺乏与HHT相关的胃肠道出血的具体数据。

3.4皮肤黏膜毛细血管扩张

90%HHT患者的指尖、舌、面部、嘴唇、黏膜和手臂处可出现皮肤毛细血管扩张，且以上部位发生的出血采用激光消融术进行治疗有效。皮肤和黏膜的毛细血管扩张一般在30岁以后出现，但临床重视不够[9]。

3.5脑动静脉畸形及其并发症

1%HHT患者可能出现脑脓肿[14],肺动静脉畸形并发症相关的中枢神经系统损伤较大脑肺动静脉畸形引起的原发性损伤更常见，可能是由于从右向左分流导致了脓毒性栓子进入脑循环。因肺动静脉畸形缺乏正常的毛细血管，允许栓子通过，从而导致反常的系统性动脉栓塞。HHT患者合并肺动静脉畸形的发生率高达10%[14]。在HHT合并有神经系统表现患者中，70%与肺动静脉畸形有关，余30%可能导致蛛网膜下腔出血或与脊髓动静脉畸形有关[15]。因此，当供血血管直径>3mm时，即使肺动静脉畸形无症状，也应该进行肺动静脉畸形的治疗。经导管封堵尤其是应用钢圈(栓塞)治疗无需开胸手术，患者耐受性好，可减少从右向左分流，降低大脑并发症的风险[14]。神经系统受累还可导致癫痫、短暂性脑缺血发作、卒中或脊髓出血等。因此，对脑动脉畸形及其可能引起的并发症应引起高度重视。

3.6肝脏动静脉畸形

75%HHT患者合并有肝动静脉畸形，但多数患者无症状[16]。肝动静脉畸形发生率与HHT基因型有关，HHT2基因型的肝性动静脉畸形发生率高于HHT1基因型。HHT的外显率与年龄有关，肝动静脉畸形患者平均年龄为48岁，肝动静脉畸形的症状通常出现在50岁左右[17]。肝脏受累涉及大范围的肝内分流，范围从小毛细血管扩张到大血管畸形。虽然多数患者无症状，但动静脉畸形在肝脏的血液分流可导致高输出性心力衰竭、肝衰竭或门脉高压，当其导致严重的肝功能损害时，肝移植是唯一的选择[9,18]。

3.7青少年息肉病

青少年息肉病是一种与HHT相关的罕见疾病，且在HHT中的发病率约为2%。青少年息肉病是由SMADH4基因突变所致，也是一种常染色体显性遗传病，其可单独存在，也可表现为遗传性毛细血管扩张症，或二者同时存在[19]。青少年息肉病的主要特点是胃肠道有大量错构瘤样息肉，但主要在结肠、直肠和胃，数量为5～100个，多数为良性，但部分患者有可能发展为胃癌或结直肠癌，伴有SMADH4基因突变的HHT患者，发生早期结直肠癌风险较高，患者可能合并胸主动脉扩张。因此，对该类患者进行积极筛查非常重要[19]。

4、诊断

临床诊断HHT主要依据文献[1]标准，该标准基于疾病的典型特征，即自发性和复发性鼻出血、家族史、皮肤-黏液性毛细血管扩张及内脏病变，有上述4项指标中的至少3项可做出HHT的最终诊断。一旦确诊HHT应进行筛查和基因检测。推荐初始基因检测主要针对2种常见的基因突变，如ENG和ALK1基因突变。如果为阴性结果，则考虑进行SMAD4检测[20]。

5、治疗

目前尚无治疗HHT的有效方法，临床治疗仍以支持性治疗和缓解症状为主。HHT患者的出血多为难治性，可采用电烧灼、光凝、止血、血管内栓塞、手术等方法进行治疗，但疗效有限，复发率高。随着对HHT中血管畸形发病机制研究的进一步深入，目前新研发药物如贝伐珠单抗(一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体)、沙利度胺(一种抗血管生成和免疫调节剂)[21]已应用于临床，黏膜下注射给药已证明具有最大疗效和最小不良反应，贝伐珠单抗可有效纠正血管生成缺陷。

6、结语

HHT是一种发病率高而病死率较低的疾病。近年来，HHT的遗传基础及其在血管生成过程中的作用的发现取得较大进展。目前，治疗HHT尚无完全有效的注册药物，因此，需探索新的治疗靶点。在HHT1和HHT2实验模型中，ENG(HHT1)或ALK1(HHT2)基因的致病突变代表了多数HHT患者，HHT1和HHT2实验模型揭示了HHT血管病变产生的细胞和分子机制。目前可用的HHT1和HHT2动物模型是筛选和鉴定新药的有价值的工具。因此，寻找HHT新的治疗靶点是未来努力的方向。

文章来源：秦丽丽,高笑宇,孙德俊.遗传性出血性毛细血管扩张症研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(06):642-644.

基金：中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助项目(2019PT350001)