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EP4和TNC与急性主动脉夹层发病以及病情严重程度的关系

2021-12-06 200 上传者：管理员

摘要：目的:探讨E-前列腺素受体4（EP4）、肌腱蛋白C（TNC）与急性主动脉夹层（AAD）发病以及病情严重程度间的关系。方法:选择2016年2月—2020年1月期间山东省立第三医院收治的73例AAD患者（AAD组）,根据DeBakey分型分为:Ⅰ型组（35例）、Ⅱ型组（20例）和Ⅲ型组（18例）,根据是否发生院内死亡将患者分为死亡组（10例）和存活组（63例）,另选择62例体检志愿者为对照组。AAD组入院当日、入院3d、入院7d（对照组体检当日）采集静脉血,检测血清EP4和TNC水平,收集临床相关资料。采用多因素Logistic回归分析EP4、TNC与AAD发生的关系,绘制受试者工作特征曲线（ROC）,分析EP4和TNC诊断AAD的价值。结果:AAD患者入院后血清EP4水平先降低后升高（P<0.05）,血清TNC水平先升高后回落（P<0.05）。AAD组、DeBakey分型Ⅰ型组、死亡组入院当日、入院3d、入院7d血清EP4水平低于对照组、Ⅱ型组和Ⅲ型组、存活组（P<0.05）,血清TNC水平高于对照组、Ⅱ型组和Ⅲ型组、存活组（P<0.05）。高血压（OR=2.214,95%CI:1.544～3.176）、入院当日低水平EP4（OR=0.618,95%CI:0.495～0.771）、入院当日高水平TNC（OR=1.759,95%CI:1.276～2.426）是AAD发病的危险因素（P<0.05）。入院当日EP4、入院当日TNC诊断AAD的曲线下面积为0.773、0.736,TNC与D-二聚体曲线下面积接近,EP4略低于D-二聚体(ZD-二聚体vs.EP4、TNC=2.044、0.906,P=0.041、0.365),联合EP4和TNC后诊断AAD的曲线下面积为0.911,高于单独EP4、TNC以及D-二聚体（Z=4.267、3.503、3.181,P<0.05）。结论:AAD患者血清EP4水平下降、TNC水平增高,且与AAD发病、DeBakey分型以及预后有关,可作为AAD早期识别的辅助生物学指标。

关键词：
DeBakey分型
E-前列腺素受体4
急性主动脉夹层
肌腱蛋白C
血清EP4水平
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急性主动脉夹层(AAD)是由于主动脉内膜层撕裂或主动脉壁内出血导致血液进入血管壁内，造成主动脉剥离或破裂的大动脉疾病，若不紧急治疗，48h内病死率可高达50%[1],AAD多为急性发病，典型表现为突发刀割样、撕裂样或针刺样胸痛，同时可伴或不伴休克、腹痛、头晕头痛等复杂临床表现，难以与其他疾病鉴别[2]。前列腺素受体4(EP4)是前列腺素E2(PGE2)的G蛋白偶联受体，在调节血管结构和血压稳态方面发挥着关键作用[3],动物研究显示血管平滑肌细胞EP4缺失可增加血管紧张素Ⅱ诱导的主动脉瘤和夹层发生率及严重程度[4]。肌腱蛋白C(TNC)是参与肌肉-肌腱相互作用的新型细胞外基质蛋白，参与主动脉稳态和病理生理学过程，与动脉粥样硬化、主动脉瘤发病有关[5]。目前EP4、TNC在AAD的报道并不多见，其临床意义和价值尚待探讨，为此本研究拟检测AAD患者血清EP4、TNC水平，探讨其与AAD发病、病情严重程度以及预后的关系，旨在为临床诊治提供参考。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选择2016年2月—2020年1月期间山东省立第三医院收治的73例AAD患者(AAD组),纳入标准：①主动脉CT血管成像，经胸壁和(或)食管超声心动图提示主动脉夹层，符合《胸痛规范化评估与诊断中国专家共识》主动脉夹层的诊断标准[6];②年龄≥18周岁；③患者及其家属均知情同意。排除标准：①急性心肌梗死、急腹症、感染性心内膜炎引发的主动脉瓣关闭不全；②急性心包炎、急性肺栓塞、气胸；③免疫性疾病、过敏性疾病、急慢性感染者。根据DeBakey分型将AAD组分为：Ⅰ型(同时累及升主动脉及降主动脉)35例，Ⅱ型(仅累及升主动脉)20例，Ⅲ型(仅累及降主动脉)18例。追踪临床结局，根据是否发生院内死亡将患者分为死亡组(10例)和存活组(63例),另选择同期于我院门诊体检的62例志愿者为对照组，本研究已经获得我院伦理委员会批准。

1.2 实验室检测

AAD组患者入院采集静脉血完善实验室检查，对照组体检当日采集静脉血检查。瑞士HamiltonFAME全自动酶联免疫分析仪运用酶联免疫吸附试验检测入院当日、入院3d、入院7d血清EP4、TNC水平，试剂盒购自北京迈瑞达科技有限公司(批号160236、160512)。酶联免疫吸附试验检测入院当日血清C反应蛋白水平，BS-280全自动生化分析仪检测入院当日空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平。乙二胺四乙酸抗凝试管血标本混匀后采用西门子ADVIA2120全自动血细胞分析仪检测入院当日白细胞(WBC)、血小板(PLT)计数。柠檬酸钠抗凝管标本离心后(方法同上),采用美国贝克曼sysmexcs-5100全自动凝血分析仪运用免疫比浊法检测入院当日D-二聚体。

1.3 临床资料收集

收集受试者年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、基础疾病、遗传性血管病变[马方综合征、家族性主动脉瘤和(或)主动脉夹层]、血管炎症性疾病(Takayasu动脉炎、白塞病、梅毒)、导管介入诊疗术史、心脏瓣膜及大血管手术史、入院(体检时)收缩压、舒张压、心率和实验室指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS25.0进行数据分析，Shapiro-Wilk法检验正态分布，偏态分布经Log10转化后呈正态分布计量资料以x¯±s表示，采用单因素方差分析(事后比较采用Student-Newman-Keuls检验)或独立样本t检验。多因素Logistic回归分析AAD发病的影响因素。受试者工作特征曲线(ROC)分析EP4和TNC诊断AAD的价值，Delongtest检验曲线下面积差异。检验水准α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 AAD组和对照组基线资料比较

两组受试者性别、年龄、体质量、糖尿病比例、高脂血症比例、PLT、TC、TG、FPG比较均差异无统计学意义(P>0.05),AAD组吸烟史比例、饮酒史比例、高血压比例、收缩压、舒张压、心率、WBC、CRP、D-二聚体高于对照组(P<0.05),见表1。

2.2 AAD组与对照组血清EP4和TNC水平比较

AAD组入院当日血清EP4水平低于对照组(P<0.05),血清TNC水平高于对照组(P<0.05),入院后血清EP4水平先降低后升高(F=36.351,P<0.05),血清TNC水平先升高后回落(F=40.195,P<0.05),AAD组入院3d、入院7d血清EP4水平低于对照组(P<0.05),血清TNC水平高于对照组(P<0.05),见表2。

2.3 不同DeBakey分型血清EP4和TNC水平比较

不同DeBakey分型AAD患者入院后血清EP4和TNC水平变化差异有统计学意义(P<0.05),入院后血清EP4水平先降低后升高，血清TNC水平先升高后回落(P<0.05),组间和时间存在交互效应(P<0.05),DeBakey分型Ⅰ型组入院当日、入院3d、入院7d血清EP4水平低于Ⅱ型组和Ⅲ型组(P<0.05),血清TNC水平高于Ⅱ型组和Ⅲ型组(P<0.05),Ⅱ型组和Ⅲ型组入院当日、入院3d、入院7d血清EP4和TNC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

2.4 不同预后AAD患者血清EP4和TNC水平比较

不同预后AAD患者入院后血清EP4和TNC水平变化差异有统计学意义(P<0.05),入院后血清EP4水平先降低后升高，血清TNC水平先升高后回落(P<0.05),组间和时间存在交互效应(P<0.05)。死亡组入院当日、入院3d、入院7d血清EP4水平低于存活组(P<0.05),血清TNC水平高于存活组(P<0.05),见表4。

2.5 AAD发病的影响因素分析

以AAD组和对照组为样本，以患有AAD为因变量(赋值：0=否，1=是),以吸烟史比例、饮酒史比例、高血压比例、收缩压、舒张压、心率、WBC、CRP、D-二聚体、入院当日EP4和入院当日TNC为自变量，ENTER法进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10,α入选=0.05。回归结果高血压、低水平入院当日EP4、高水平入院当日TNC是AAD发病的危险因素(P<0.05),见表5。

2.6 EP4和TNC诊断AAD的价值分析

入院当日EP4、入院当日TNC诊断AAD的最佳截断值为352.16ng/L、21.42ng/mL,曲线下面积为0.773、0.736,经Delongtest检验，TNC与D-二聚体曲线下面积接近，EP4略低于D-二聚体(ZD-二聚体vs.EP4、TNC=2.044、0.906,P=0.041、0.365)。结合logistic回归模型分析入院当日EP4与TNC联合检测诊断AAD的曲线下面积为0.911,经Delongtest检验联合检测的AUC高于单独EP4、TNC以及D-二聚体(Z=4.267、3.503、3.181,P<0.05),见表6和图1。

3、讨论

AAD是一种致命性的血管疾病，吸烟、年龄、男性、高血压、遗传性血管病变、血管炎症性疾病、医源性因素导致的血管损伤、妊娠等是AAD的致病因素[7]。AAD发病机制复杂，包括血流动力学应激、血管炎症、基质金属蛋白酶激活、细胞外基质重塑、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活诱导的弹性蛋白降解酶和弹性纤维的断裂、血管平滑肌细胞表型转换等[8]。

EP4是花生四烯酸的环氧合酶催化内源性氧化脂肪酸代谢产物-PGE2的受体，在血管内皮细胞中表达丰度，当血管损伤时可经内皮细胞释放至循环血中，EP4可抑制白细胞与内皮细胞粘附，抑制损伤后血管壁新内膜形成，促进血管再内皮化，参与生理和病理血管重塑[9],EP4还可扩张小动脉，改善微血管灌注，减少炎性细胞浸润，减轻心肌缺血再灌注损伤[10]。EP4在血压稳态调节中也发挥重要作用，EP4主要通过激活内皮细胞中腺苷酸活化蛋白激酶途径促使内皮一氧化氮合酶磷酸化，增加一氧化氮的产生，降低血压，EP4缺失则可导致血压升高[3]。EP4还参与病理性血管重塑过程，与腹主动脉瘤的发生密切相关，据报道PGE2/EP4信号通路参与腹主动脉瘤血管壁炎症反应过程，阻断EP4受体可抑制细胞因子/趋化因子合成和基质金属蛋白酶活性，降低血管紧张素Ⅱ诱导的腹主动脉瘤发生率和严重程度[11,12],但也有报道指出PGE2/EP4作为内源性抗炎通路参与腹主动脉瘤形成过程，EP4缺乏会促进血管紧张素Ⅱ诱导的炎症反应以及腹主动脉瘤形成。本研究发现AAD患者入院后血清EP4水平降低，低于对照组，且EP4水平在DeBakey分型Ⅰ型组最低，死亡组入院后血清EP4水平低于存活组，说明EP4缺乏可能与AAD的发生、病情加重以及院内不良结局的发生相关，EP4在AAD中可能发挥保护作用机制。EP4参与AAD的机制可能为：血管平滑肌细胞中EP4缺乏可增加血管紧张素Ⅱ水平，上调单核细胞趋化蛋白1、NADPH氧化酶-1表达，增加基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9活性，诱导血管壁炎症反应和氧化应激，导致主动脉弹性纤维碎裂、僵硬和解体，并增强动脉血管收缩反应，升高血压，最终导致AAD的发生[4]。

TNC是一种非结构性基质细胞糖蛋白，通过与各种细胞表面受体结合或与其他细胞外基质蛋白相互作用，参与胚胎发育、细胞增殖凋亡、细胞粘附、炎症反应、氧化应激、细胞外基质生产和沉积、伤口愈合、肿瘤侵袭等病理生理过程[13]。TNC在正常血管壁呈低表达，在内膜增生、肺动脉高压、动脉粥样硬化、动脉瘤形成中呈高表达并经破损血管壁释放至外周血[14],引起外周血TNC浓度增加，TNC被认为是心血管发育、适应或病理组织重塑的关键调节因子，可通过调节炎症反应，增加组织弹性，保护心血管组织免受应激反应的破坏[15]。TNC还参与心血管重塑和纤维化，在缺血性二尖瓣关闭不全动物模型中通过诱导上皮-间质转化促使瓣膜重塑[16]。本研究发现AAD患者入院后血清TNC水平明显增加，7d后下降，分析可能为AAD发病后在急性血流动力学和体液应激下，TNC表达增加，以抑制机体炎症和应激反应，保护主动脉完整性[17],随着临床治疗的进展，AAD病情得以纠正，TNC水平随即下降。

进一步分析发现DeBakey分型Ⅰ型组血清TNC水平最高，死亡组血清TNC水平高于存活组，血清TNC水平增高是AAD发病的影响因素之一，说明TNC与AAD发生、严重程度和预后也存在一定关系。Trescher等[18]报道结果显示AAD夹层组织中TNC蛋白表达高于慢性动脉扩张组织，血清TNC水平高于慢性动脉扩张，指出血清TNC水平升高是主动脉壁进行性不稳定的敏感标志物。推测TNC参与AAD的发病机制为：AAD主动脉血流动力学压力增强导致血管壁弹性层破坏，引起主动脉血管平滑肌细胞中TNC表达高度上调，高表达TNC通过抑制肿瘤坏死因子-α,下调胸主动脉平滑肌细胞的促炎基因表达，上调胶原基因表达，减少组织损伤引起的炎症反应，促进细胞外基质合成，修复损伤主动脉壁[5]。

本研究ROC分析结果显示入院当日EP4、TNC诊断AAD的曲线下面积为0.773、0.736,TNC与D-二聚体曲线下面积接近，EP4略低于D-二聚体，提示EP4、TNC均有一定诊断AAD的价值，可作为识别AAD的辅助性指标。联合EP4、TNC后诊断效能明显提高，高于D-二聚体，表明血清EP4水平下降、TNC水平增高更能警示AAD的发生。

综上所述，AAD患者血清EP4水平下降、TNC水平增高，EP4缺乏、TNC应激性增高与AAD发病和主动脉病变严重程度有关。EP4、TNC可作为AAD早期识别的辅助生物学指标，联合两项指标可提高诊断效能。本研究局限性在于尚未分析EP4、TNC与AAD临床结局的关系，尚待进一步收集资料加以证实。

参考文献:

[6]中华心血管病杂志编辑委员会,胸痛规范化评估与诊断共识专家组.胸痛规范化评估与诊断中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2014,42(8)627-532.

[8]谢恩泽华,丘俊涛,吴进林,等.主动脉夹层发病机制研究进展[J].中国胸心血管外科临床杂志,2020,27(9):1081-1086.

文章来源：林庆礼,张涛,孙振国,杨雪峰.EP4和TNC与急性主动脉夹层发病以及病情严重程度的关系[J].临床急诊杂志,2021,22(12):833-838.