根据最新发布的中国高血压调查，我国成年高血压(hypertension, HTN)患者约有2.45亿[1],HTN患病人数有升高趋势。绝大多数HTN无明确病因，国内外多采用降压治疗以预防HTN导致的心血管疾病。我国近年HTN的知晓和控制率虽有显著提高， 但较北美等发达地区仍较低[1],未来HTN相关心血管事件的潜在健康负担也较重。动脉粥样硬化性心血管病(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)包括缺血性心脏病、缺血性卒中、外周动脉粥样硬化疾病等，是我国居民致死和致残的重要原因[2],其基本病理变化是被称为动脉粥样硬化(AS)的动脉内皮下脂质积聚、血管重塑的过程。早期AS常因无显著临床症状而被忽视，ASCVD作为AS的晚期阶段，常需要联合降压、调脂乃至血管重建治疗，即便如此，仍有患者出现低血流量乃至急性血管闭塞等不良事件。应当进一步研究HTN引起ASCVD的病理生理机制及其临床意义，进而探究HTN合并ASCVD的潜在治疗方案。

1、HTN引起ASCVD的病理生理机制

HTN是ASCVD的主要危险因素之一。血压升高时，血管壁内皮屏障功能受损，而后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等脂类物质沉积于内皮损伤处形成AS。AS发生发展的过程离不开遗传和获得性因素引发的氧化应激(oxidative stress, OS)、炎症免疫改变。进一步研究HTN引起ASCVD的病理生理机制或许会为HTN合并ASCVD带来潜在治疗方案。

1.1 OS机制

HTN患者还原型辅酶II(NADPH)氧化酶(NADPH oxidase, NOX)上调，活性氧生成增加，产生OS。活性氧增加可诱发氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)大量产生，促进ASCVD进展。而ox-LDL同时也可抑制内皮型一氧化氮合成酶(eNOS),促进活性氧产生。凝集素样ox-LDL受体-1在HTN中表达增加，除作为一种清道夫受体促进ox-LDL内化与泡沫细胞形成外，还可通过激活Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1(Ras-related C3 botulinum toxin Substrate 1,Rac1),增加NOX活性导致活性氧产生，形成OS恶性循环[3]。虽然HTN也观察到NOX4升高，但其对HTN及AS作用或许不同于NOX1及NOX2。NOX4诱导的H2O2依赖性血管扩张可对抗血压升高，NOX4产生的H2O2也可以通过减弱炎症延缓ASCVD进展[4]。尽管HTN可通过OS机制导致ASCVD进展，但Shimizu等[5]对562名60～69岁日本老年男性进行横断面研究显示AS相关的血管内皮修复可能对血压起有益作用。

1.2 炎症免疫机制

抗体和炎性介质的分泌和沉积与免疫细胞的浸润与活化共同导致HTN,其中关于炎症免疫机制在HTN中具体作用的研究较少[6]。全身炎症可诱发HTN,即使不患有慢性感染性及自身免疫疾病的HTN患者也有低度全身性炎症。血管紧张素Ⅱ在HTN患者中活性较高，AngⅡ活化的核因子(HF)-κB炎症通路可造成血管内皮功能障碍，导致ASCVD进展，此过程也涉及HF-κB的截短型netrin-1异构体参与[7]。Ye等[8]发现，在HTN及ASCVD患者中白介素(IL)-12、IL-23、IL-27等促炎因子同步升高，IL-35等抗炎因子同步下降，间接证实HTN可通过炎症免疫机制促进ASCVD进展。高钠环境可诱导辅助性T细胞(Th)17细胞大量生成，进而导致IL-17A大量产生，促进ASCVD进展[9]。HTN可通过免疫机制引发ASCVD,但乳腺癌抑制基因BRCA1相关蛋白的单核苷酸多态性可激活炎症级联反应，降低高血压风险[10],AS对HTN可能有保护作用。

2、HTN引起ASCVD的临床意义

HTN引起的ASCVD是一种弥漫性、进展缓慢的疾病，可累及多个动脉床。由于这种缓慢进展，大多数病例在几十年内保持无症状。当症状确实出现时，它们通常与管腔狭窄或血栓性阻塞引起的血流减少有关。

2.1 HTN与卒中

我国HTN人群最主要的心脑血管病是卒中[11],约84.2%的卒中患者患HTN[12]。我国卒中主要为缺血性卒中，致死率及致残率极高，主要病变是颅内动脉AS,与HTN关系密切[13]。颅内动脉AS存在于7%的无症状中年人和82%的80岁以上个体中，除可造成缺血性脑卒中外，还会增加罹患阿尔兹海默症痴呆及血管性痴呆的风险，各增加约3倍和9倍[14]。如果治疗所有HTN患者，我国约可少发生卒中69.0万人次/年[15],同时也能延缓HTN患者认知减退。

2.2 HTN与冠状动脉疾病(CAD)

我国CAD患者约有1100万[15],CAD同样是致死、致残的重要原因。作为一种AS性疾病，约有70.5%CAD合并HTN[16]。血压升高与CAD风险呈指数相关性，中青年在较高血压时才会显现CAD风险。百岁老人CAD和HTN发生率较低，而晚发HTN患者生命早期CAD风险并无显著升高，提示控制与年龄相关的血压升高可降低CAD风险[17]。如果治疗所有HTN患者，我国约可少发生心梗11.3万人次/年[15]。

2.3 HTN与外周动脉疾病(peripheral artery disease, PAD)

PAD为ASCVD累及下肢动脉、颈动脉、肾动脉、肠系膜动脉中的任意动脉，35%～55%的PAD患者伴有HTN[16]。其中下肢动脉疾病因其间歇性跛行典型症状及截肢高风险被广泛关注。PAD一旦发生急性血管事件，截肢及死亡风险均较高，Howard等[18]发现HTN是PAD急性血管事件最显著的危险因素，控制HTN可有效减少PAD急性血管事件发生。颈动脉ASCVD虽可无特异性症状，但可导致约20%的缺血性卒中[19]。Fassaert等发现HTN可导致颈动脉易损斑块[20],易造成心血管事件，颈动脉AS患者积极控制血压可减少缺血性卒中的发生。AS性肾动脉狭窄主要出现在45岁以上男性中，可造成约20%继发性HTN[16],导致难治性HTN,及时纠正肾动脉狭窄可有效控制HTN及避免终末期肾病的出现。

3、 HTN合并ASCVD的诊疗进展

3.1 佛手柑精油非挥发成分(non-volatile fraction of the bergamot essential oil, BEO-NVF)和佛手柑多酚类组分(Bergamot Polyphenolic Fraction, BPF)

BEO-NVF富含呋喃香豆素、香豆素和黄酮类化合物等天然抗氧化剂，在体内发挥心血管保护作用。Mollace等确定了BEO-NVF的抗氧化成分对大鼠颈动脉损伤模型中LOX-1表达和活性氧(ROS)生成的极显著影响[21]。用BEO-NVF预处理大鼠可减少新生内膜形成、凝集素型氧化低密度脂蛋白受体-1(Lectin-type oxidized low density lipoprotein-cholesterol, LOX-1)表达和ROS生成以及狭窄程度。BEO-NVF的天然抗氧化和LOX-1调节特性似乎有希望用于HTN合并ASCVD患者，以减缓内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖和炎症，延缓ASCVD进展。

佛手柑果汁可以通过基于制备性分子排阻色谱法的专利方法进行浓缩，通过聚苯乙烯凝胶过滤，然后洗脱干燥，得到富含多酚的BPF粉末。BPF包含>11%的柚皮苷、>11%的新橙皮苷、>9%的新圣草次苷、>2%的金红石素和>1%苦瓜苷。在自助餐饮食诱导的代谢综合征(MetS)大鼠模型中BPF显示出强大的抗氧化特性，改善了血浆氧化平衡。在此过程中，抗氧化酶谷胱甘肽S-转移酶P1的表达水平升高，抑制促凋亡标志物半胱氨酸天冬氨酸酶(Caspase) 8 和Caspase 9[22]。在自助餐饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠中收集了BPF抗炎活性的重要证据[23]。补充BPF能够通过降低IL-6水平和增加抗炎IL-10 mRNA表达水平来降低肝脏炎症，减少血管周围肝组织中枯否细胞、白细胞浸润并降低炎性病灶评分。BEO-NVF及BPF由于其多效性抗氧化、抗炎作用，可降低HTN合并ASCVD的风险，对其进展具有潜在的保护作用。

3.2 类胡萝卜素和维甲酸

自然界中大约有650种类胡萝卜素，其中50种在人类饮食中含量丰富，20种显著存在于人类血浆中。类胡萝卜素具有多种生物学功能，并被广泛认为是我们食物中最重要的生物活性化合物之一[24]。食用富含类胡萝卜素的食物并提升其在血浆中的浓度对心血管健康有益，可降低死亡率，其原因可能是类胡萝卜素在富含脂质的环境中作为抗氧化剂[25]并作为维生素A前体。类胡萝卜素可转化为维生素A,维生素A的主要代谢物维甲酸可影响ASCVD进展。

巨噬细胞是表型可塑性细胞，对环境刺激产生特异反应，促进或拮抗炎症。在ASCVD中，巨噬细胞主要表现为M1表型，其特征为分泌促炎性细胞因子和吞噬能力增加。而当巨噬细胞M2极化时，分泌抗炎细胞因子，通过分泌胶原促进斑块稳定，AS消退。在细胞培养中，很容易通过干扰素γ和脂多糖刺激促进巨噬细胞M1极化，及用IL-4或IL-13刺激促进M2极化[26]。维甲酸本身不能促进巨噬细胞极化，但一些报告表明，它可以使巨噬细胞向M2表型分化倾斜[27]。Zhang等[28]人进行的一项关于血管平滑肌细胞对血管损伤反应的研究表明，维甲酸通过直接激活一磷酸腺苷蛋白激酶(AMPK)和抑制哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导而抑制新内膜增生并抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移。

3.3 肠道菌群

肠道菌群是指生活在胃肠道中的微生物，会产生各种独特的代谢产物。微生物群是肠道整体稳态和宿主健康的重要伙伴，当微生物群受到环境或饮食压力的干扰时，会导致宿主炎症增加和新陈代谢改变。胃肠道中微生物和微生物衍生代谢物的组成对于肠道整体稳态和宿主健康至关重要[29]。吲哚，三甲胺-N-氧化物(Trimethylamine-N-Oxide, TMAO)和硫酸吲哚酚是少数研究最广的微生物组衍生/依赖性代谢产物，Bogiatzi等[30]报道它们在ASCVD的调节中具有作用。

TMAO作为一种促AS的代谢产物，可通过增加巨噬细胞中清道夫受体的表达并降低胆固醇外排而促进ASCVD进展，TMAO与AS的形成和发展以及AS斑块的大小呈正相关[31]。巨噬细胞可调节脂蛋白代谢并作为泡沫细胞的起源，是参与AS的关键细胞，其关键环节是迁移及转化。Geng等[32]对载脂蛋白E基因缺陷(Apoe-/-)小鼠的研究发现，TMAO增加巨噬细胞的迁移并通过CD36/ MAPK / JNK途径上调清道夫受体诱导泡沫细胞形成。

硫酸吲哚酚是饮食营养的细菌代谢副产物，会增加ASCVD风险。Yamamoto[33]推测硫酸吲哚酚主要通过降低巨噬细胞的胆固醇外流并诱导泡沫细胞形成进而促进ASCVD。Nakano等[34]通过巨噬细胞体外试验发现硫酸吲哚酚可通过激活巨噬细胞中OATP2B1和Dll4-Notch等信号通路诱发血管炎症，促进ASCVD进展。Tsutsumi等[35]关于人巨噬细胞模型的研究证实了硫酸吲哚酚同样可通过加快活性氧产生而促进ASCVD进展。

吲哚是肠道菌群衍生的色氨酸分解代谢物，很容易扩散并且可以直接与免疫细胞相互作用，Song等[36]报道吲哚具有抗炎作用。Cason等[37]发现血浆吲哚和吲哚衍生物水平与晚期ASCVD呈负相关，吲哚对ASCVD有潜在保护作用。Kappel等[38]使用跨组学研究方法，证实肠道菌群与宿主代谢之间的复杂相互作用，抗生素对肠道菌群的有害作用与促AS代谢表型有关，吲哚通过肠道菌群的机制作用尚未完全阐明。

3.4 免疫调节

在认识到炎症过程是HTN与ASCVD发病机制关键环节多年后，卡纳金单抗抗炎性血栓形成结果试验(Canankinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Trials, CANTOS)首次证明炎症免疫可成功调节以减少心血管事件[39]。CANTOS试验表明，特异性阻断CAD患者的IL-1β通路可改善其预后。然而靶向阻断促炎性细胞因子需准确识别特定通路的上调物质，Ridker等[40]使用低剂量甲氨蝶呤治疗CAD并未取得成功，也反向证明了这点。目前，一些免疫调节剂目前正在临床试验中，Zhao等[41]尝试在CAD患者中用阿地白介素阻断IL-2炎症通路，Anne等[42]尝试在心梗患者中用托珠单抗阻断IL-6炎症通路。通过疫苗接种预防HTN及ASCVD是另一种很有前景的研究方向，但因疫苗设计、安全性和稳定性的障碍，难以推进。

4、结 语

我国HTN合并ASCVD患者逐年增多，早期无显著症状可能导致此类患者未能及时干预，一旦此类心血管疾病进展到晚期阶段甚至出现急性心血管事件，即使充分地施行当前最优化治疗也难以获得理想的无病生存率。当前最优化治疗无法达到满意效果时，潜在的治疗靶点可能有较好前景。将潜在治疗靶点投入临床的前提是对HTN合并ASCVD的病理机制充分研究并进行充分的细胞、动物、临床干预研究。HTN合并ASCVD的病理机制往往同时存在保护侧及致病侧，且交错影响，这对研究靶点涉及的特异通路提出了更大的挑战。此外，不同种族心血管疾病病理改变可能有差异，我国也应鼓励开展更有针对性的本土临床研究并制定相应指南。对HTN及ASCVD的早期干预是适宜的，潜在的特异炎性标志物检测可帮助早期识别HTN及ASCVD,而潜在治疗靶点在疾病早期或许会有更大获益，减少残余风险及危险因素暴露。此外，由于HTN合并ASCVD的复杂性，在临床诊疗中充分利用循证证据的基础上也应针对患者情况及诉求具体分析以制定合适的诊疗计划。

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金(81800419)~~;

文章来源:裴德根,李永光,陈文佳.高血压与动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展[J].心血管康复医学杂志,2023,32(05):483-487.