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血清抗核抗体阳性对大动脉炎患者冠状动脉病变风险的影响

2024-06-12 83 上传者：管理员

摘要：目的探讨大动脉炎患者中抗核抗体阳性的临床意义及对患者冠状动脉病变风险的影响。方法纳入首都医科大学附属北京安贞医院2014年1月至2022年2月住院的大动脉炎且无其他免疫疾病的患者158例。根据抗核抗体检测结果，分为抗核抗体阳性组(46例)和抗核抗体阴性组(112例)。收集研究对象的一般资料、实验室检查和影像学资料，并进行组间相关分析。采用Logistic回归方法分析相关危险因素，并进行预测模型的建立；采用受试者工作特征(ROC)曲线进行不同预测模型曲线下面积(AUC)的比较，分析大动脉炎患者抗核抗体阳性的临床意义。结果抗核抗体阳性组的高脂血症病史发生率高于抗核抗体阴性组[23.9%(11/46)比7.1%(8/112)](P=0.003)。抗核抗体阳性组冠状动脉病变发生率明显高于抗核抗体阴性组[50.0%(23/46)比22.3%(25/112)](P=0.001)。多因素Logistic回归分析显示，抗核抗体阳性和高脂血症是大动脉炎患者冠状动脉病变的独立危险因素(均P<0.05)。建立大动脉炎冠状动脉病变的预测模型，ROC曲线分析显示，以发病年龄、性别、病程、体重指数、美国国立卫生研究院(NIH)评分和高脂血症病史为基础的模型AUC为0.713(P=0.001),而加入抗核抗体阳性作为危险因素后预测模型AUC提高至0.761(P<0.001)。针对无高脂血症病史的患者(139例),基于多因素Logistic回归分析构建预测模型，包括发病年龄、性别、病程、体重指数、NIH评分的基线模型AUC为0.645(P=0.046),而加入抗核抗体阳性作为危险因素后，AUC提高至0.709(P=0.004)。结论大动脉炎患者合并抗核抗体阳性时需警惕冠状动脉病变，尤其是在既往无高脂血症的患者中，更具有临床提示意义。

关键词：
冠状动脉病变
大动脉炎
抗核抗体
血清抗核抗体
血管炎性疾病
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大动脉炎[1,2,3]是一种罕见但严重的血管炎性疾病，主要影响年龄小于40岁的年轻女性。其特征性表现是动脉壁的炎症以及病变血管所供应器官的缺血表现，主动脉及其一级分支是其主要受累血管。患者可能出现多种临床表现，如冠状动脉病变引起的心肌梗死、肾血管性高血压、肠道缺血和脑血管疾病等[4,5]。近期研究报道发现大动脉炎冠状动脉病变的发生率高达30%～50%[6],严重影响患者的生活质量及预后。若能早期预测重要脏器损伤的风险，并能早期发现、早期干预，将有助于改善预后。但目前大动脉炎缺乏标志性抗体，针对重要脏器损伤的危险因素研究鲜有报道。临床中大动脉炎患者中抗核抗体阳性，但未合并结缔组织病的患者并不少见，抗核抗体与大动脉炎之间的相互作用挑战了传统的观念，目前尚无研究发现大动脉炎患者中抗核抗体阳性对疾病的影响。因此，本研究旨在探究大动脉炎合并抗核抗体阳性患者的临床特点，以期发现抗核抗体阳性在大动脉炎患者中的临床意义及对患者冠状动脉病变风险的影响。

1、对象与方法

1.1 对象

本研究为回顾性研究。纳入2014年1月至2022年2月于首都医科大学附属北京安贞医院住院大动脉炎患者158例，根据抗核抗体检测结果，分为抗核抗体阳性组(46例)和抗核抗体阴性组(112例)。所有患者均符合美国风湿病学协会的大动脉炎诊断指南[2]。大动脉炎活动性判断依据美国国立卫生研究院(NIH)的标准[7],以及印度大动脉炎临床活动性评分(ITAS)2010、ITAS.A[8]作为大动脉炎疾病活动的评分指标。排除标准：①合并其他风湿免疫系统疾病；②合并感染、肿瘤、外伤等疾病；③确诊结缔组织病患者。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准(2024040X)。

1.2 研究方法

记录研究对象一般资料、实验室检查及影像学等临床资料，所有研究对象空腹12 h后抽取肘静脉血4 ml, 采用全自动生化仪检测肝功能、肾功能，全血细胞分析仪检测血常规，红细胞沉降率(ESR)分析仪检测ESR,Quik Read分析仪检测C反应蛋白(CRP)。全自动分析仪检测免疫球蛋白、补体。应用流式荧光法检测抗核抗体，所有检测步骤按照说明书进行操作。所有研究对象均完成胸主动脉磁共振成像、腹主动脉磁共振成像或主动脉CT及外周动脉超声检查，包括颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉、双上肢动脉、双下肢动脉、双肾动脉、双髂动脉，腹主动脉及肠系膜上动脉。依据病情进行冠状动脉CT血管造影(CTA),肺动脉CTA、颅脑动脉磁共振成像等检查。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以

表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归方法分析相关危险因素，并建立预测模型；采用受试者工作特征(ROC)曲线进行不同预测模型曲线下面积(AUC)的比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组患者临床特征比较

抗核抗体阳性组的高脂血症病史发生率高于抗核抗体阴性组(P=0.003),2组性别、发病年龄、病程、体重指数、其余既往史、个人史、发病时症状比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 2组患者实验室指标及疾病活动度比较

2组患者白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、肝肾功能、炎症因子、疾病活动度评分等指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.3 2组影像学指标比较

抗核抗体阳性组冠状动脉病变发生率明显高于抗核抗体阴性组[50.0%(23/46)比22.3%(25/112)],差异有统计学意义(P=0.001)。抗核抗体阳性组与抗核抗体阴性组锁骨下动脉、椎动脉、肾动脉、髂动脉、肺动脉、腹主动脉、肠系膜上动脉、胸主动脉的受累比例差异均无统计学意义[82.6%(38/46)比83.9%(94/112)、30.4%(14/46)比40.2%(45/112)、43.5%(20/46)比41.1%(46/112)、26.1%(12/46)比15.2%(17/112)、34.8%(16/46)比34.8%(39/112)、63.0%(29/46)比50.0%(56/112)、19.6%(9/46)比25.9%(29/112)](均P>0.05)。

2.4 大动脉炎患者冠状动脉病变的危险因素分析

单因素Logistic回归分析结果显示，发病年龄、抗核抗体阳性和高脂血症与冠状动脉病变显著相关(均P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，抗核抗体阳性和高脂血症是大动脉炎患者冠状动脉病变的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

2.5 大动脉炎冠状动脉病变预测模型

首先基于多因素Logistic回归分析构建基线模型，包括发病年龄、性别、病程、体重指数、NIH评分、高脂血症病史。

表1 大动脉炎患者抗核抗体阴性组与抗核抗体阳性组临床特征比较

表2 大动脉炎患者抗核抗体阴性组与抗核抗体阳性组的实验室检查指标及疾病活动度比较

表3 大动脉炎患者冠状动脉病变危险因素的单因素和多因素Logistic回归分析结果

在ROC曲线的AUC分析中，基线模型的AUC为0.713(P=0.001)。将抗核抗体阳性作为危险因素纳入基线模型，AUC值提高至0.761(P<0.001)。见图1。针对无高脂血症病史的患者(139例)进行基于多因素Logistic回归分析的预测模型构建，包括发病年龄、性别、病程、体重指数、NIH评分。在ROC曲线的AUC分析中，基线模型的AUC为0.645(P=0.046)。将抗核抗体阳性作为危险因素纳入基线模型，AUC值提高至0.709(P=0.004)。见图2。

图1 基线模型及纳入抗核抗体阳性后模型预测大动脉炎患者发生冠状动脉病变效能的受试者工作特征曲线

图2 基线模型及纳入抗核抗体阳性后模型预测无高脂血症病史的大动脉炎患者发生冠状动脉病变效能的受试者工作特征曲线

3、讨论

大动脉炎以血管壁的肉芽肿性炎症和对损伤的不良免疫反应为特征，这促进了内膜增生、外膜增厚和血管内膜血管化，最终威胁到血管完整性和组织灌注[9]。目前大动脉炎诊断主要依据影像学的表现[1,10],缺乏标志性抗体，少有重要脏器损伤的危险因素研究。本研究发现大动脉炎患者中抗核抗体阳性者冠状动脉病变发生率更高，且抗核抗体阳性是冠状动脉病变的独立危险因素，尤其是在既往无高脂血症病史的大动脉炎患者中更突出。

20世纪中期在系统性红斑狼疮(SLE)患者中发现抗核抗体标志着一个重大突破。之后的研究证实了它们与各种自身免疫性疾病的联系，并将其扩展到SLE以外的疾病。临床中大动脉炎患者存在抗核抗体阳性。Uppal和Verma[11]研究发现相对于健康对照组，大动脉炎患者血清中CD+8计数显著增高，且存在抗核抗体阳性。受环境、病毒、衰老等因素影响，一般人群的阳性率约7.09%[12],本研究发现大动脉炎抗核抗体阳性患者占29%,远高于一般人群。免疫系统的异常活化被认为是大动脉炎发生的关键因素之一。患者体内的免疫细胞和炎症介质可能参与动脉壁的炎症反应，导致血管壁的损伤和炎症性改变[13]。动脉管壁的炎症反应及损伤可能由遗传易感个体的抗原暴露产生抗体引起[14]。本研究发现大动脉炎患者中抗核抗体阳性组的高脂血症病史患者的比例多于抗核抗体阴性组。从机制上讲，高胆固醇血症，氧化型低密度脂蛋白增多及其引起的免疫细胞内脂质沉积导致了一系列促炎状态，这与增强的T细胞受体信号传导相关[15]。Dhawan等[16]研究表明，高胆固醇小鼠具有增强的抗核抗体、抗双链DNA和抗核小体抗体水平的产生。高胆固醇血症与人类抗核抗体、抗双链DNA和抗核小体抗体水平升高有关。

抗核抗体阳性组患者冠状动脉病变的比例多于抗核抗体阴性组。Logistic回归分析发现高脂血症病史和抗核抗体阳性是大动脉炎患者冠状动脉病变的独立危险因素。研究证实，高脂血症与冠状动脉病变相关[17,18]。然而，大动脉炎好发于年轻女性，无高脂血症病史的患者更多见。本研究中针对无高脂血症病史的大动脉炎患者建模发现，相较于基线模型，增加抗核抗体阳性后的预测面积更大，提示在无高脂血症病史的大动脉炎患者中增加抗核抗体阳性预测冠状动脉病变的发生概率更大。在一项基于多种族人群的队列研究[19]中纳入3 488例30～65岁无已知风湿病的参与者，结果显示抗核抗体与炎症和血管生物标志物呈正相关，如可溶性细胞内黏附分子1、可溶性CD40配体、趋化因子配体2和胱抑素C,但与传统心血管危险因素、高敏C反应蛋白、冠状动脉钙化积分无关。说明抗核抗体与炎症标志物和血管内皮活性相关。相反，抗核抗体与传统心血管危险因素或动脉粥样硬化的影像学标志物无关。一项病例对照研究发现[20],冠状动脉扩张患者的抗核抗体滴度增加了2.68倍。其他研究也发现，相较于传统的危险因素，以自身抗体形成为特征的患者，早发心血管死亡的风险增加[21,22]。本研究为单中心研究，研究结论尚需进一步大规模、多中心研究证实。

综上所述，大动脉炎患者出现抗核抗体阳性并不少见。合并抗核抗体阳性的大动脉炎患者具有较高的冠状动脉病变发生率，尤其是在既往无高脂血症的情况下。以发病年龄、性别、病程、体重指数、NIH评分为基础模型，若出现血清抗核抗体阳性，将增强对大动脉炎患者冠状动脉病变的预测能力。

参考文献:

[3]国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心(北京协和医院),中国医师协会风湿免疫专科医师分会血管炎学组,海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会血管炎学组,等.中国大动脉炎诊疗指南(2023)[J].中华内科杂志,2024,63(2):132-152.

[4]韦唯,潘丽丽,廖华.大动脉炎肾动脉受累的研究进展[J].中国医药,2023,18(7):1103-1106.

[5]谭葳,潘丽丽,李涛涛,等.大动脉炎心脏瓣膜病变的研究进展[J].中国医药,2023,18(9):1414-1418.

基金资助:国家自然科学基金(82270427)~~;

文章来源:廖华,杜娟,潘丽丽.血清抗核抗体阳性对大动脉炎患者冠状动脉病变风险的影响[J].中国医药,2024,19(06):862-866.