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鸢尾素在急性心肌梗死中的保护作用研究进展

2024-07-01 220 上传者：管理员

摘要：鸢尾素是一种由肌肉组织分泌的激素样多肽，由含Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5经过蛋白水解酶水解后生成，并释放进入外周循环。鸢尾素在急性心肌梗死中具有潜在的保护作用。本文将从减轻氧化应激反应、改善线粒体功能、抑制心肌细胞凋亡、抑制炎症反应、改善微循环等方面，总结近年来鸢尾素在急性心肌梗死中保护作用的相关研究进展，以期为急性心肌梗死的诊疗提供有价值的参考。

关键词：
急性心肌梗死
氧化应激
线粒体损伤
细胞凋亡
鸢尾素
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随着人口老龄化日趋严重，急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患病率逐年上升[1],现代生活方式的变化也导致患病人群的平均年龄不断前移[2],AMI受累人群数量越来越庞大。虽然目前经皮冠状动脉介入技术已广泛开展，但AMI的死亡率仍高达0.21%[3]。BRAUNWALD等[4]1985年提出了AMI后缺血再灌注损伤的存在。此后，更多的研究显示，AMI患者血运重建后随之而来的缺血再灌注损伤可能是其死亡率居高不下的主要原因[5]。鸢尾素在2012年被首次发现，早期研究表明鸢尾素来源于骨骼肌，主要参与脂肪代谢，而近年来大量研究发现鸢尾素通过减轻氧化应激、促进细胞自噬、改善线粒体功能、抑制凋亡等途径，在心肌梗死中发挥保护作用。鸢尾素有望作为调节心肌梗死后心脏代谢水平、预防心肌梗死的新型药物。本文对此进行综述，旨在为今后研发治疗心肌梗死、改善心肌缺血的相关药物提供理论依据和研究思路。

1、鸢尾素简介

鸢尾素是一种由运动促进生成的激素样多肽。BOSTRÖM等[6]2012年首次发现，运动时肌肉收缩能够使肌组织过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α,PGC-1α)的表达水平上升，进而促进肌组织中的鸢尾素前体——含Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5,FNDC5)的表达。FNDC5是一种膜蛋白，其经水解形成的多肽片段释放进入外周血，而这种肌源性激素即鸢尾素。既往大量研究显示，鸢尾素能够显著上调白色脂肪细胞中解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP-1)的水平，促使储能的白色脂肪向产能的棕色脂肪转化，加快新陈代谢，参与能量代谢稳态的维持。

2、鸢尾素与心肌梗死之间的关系

AMI主要是指冠状动脉血供突然急剧减少或中断，使相应部位心肌发生严重且持续缺血而引起的心肌细胞坏死。ABD EL-MOTTALEB等[7]研究显示，AMI患者血清鸢尾素与心肌坏死生物标志物(肌钙蛋白I等)水平密切相关，可作为AMI的有效生物标志物。李宁等[8]的研究显示，急性冠脉综合征患者血清鸢尾素水平明显低于健康人群，而且其与冠状动脉病变严重程度呈负相关。AYDIN等[9]通过AMI患者自身前后对比进一步发现，AMI患者血清鸢尾素水平于心肌梗死后48 h开始逐渐降低，至72 h后转而回升。这些研究提示，鸢尾素可能与AMI的发生和发展密切相关。

3、鸢尾素对AMI患者的保护作用

3.1 减轻氧化应激反应

目前研究认为，氧化应激在心肌缺血再灌注损伤中发挥重要作用，并参与了心肌梗死的发生和发展过程。WANG等[10]通过使离体小鼠心脏缺血30 min再灌注30 min, 模拟AMI后心肌缺血再灌注过程，发现鸢尾素能够明显缩小心肌梗死面积，改善缺血再灌注损伤后的心室收缩功能障碍。鸢尾素一方面通过提高心肌超氧化物歧化酶1的表达水平，加速氧自由基清除，从而减小心肌梗死面积；另一方面，它还能够上调超氧化物歧化酶2的表达水平，促进损伤后的线粒体功能恢复，减轻心肌缺血再灌注损伤时的氧化应激反应，对心脏起到保护作用，此过程中可能有促进组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylase-4,HDAC-4)类泛素化降解等相关通路的参与。ZHANG等[11]在阿霉素心肌病小鼠模型中发现，鸢尾素几乎完全抑制了小鼠体内活性氧的产生；为了进一步验证鸢尾素对心肌细胞氧化应激及凋亡的抑制作用，在体外存在或不存在阿霉素的情况下，用鸢尾素的裂解片段虹膜素处理H9C2细胞，结果与在体数据结果一致，即虹膜素在阿霉素损伤细胞模型中也能够对抗氧化应激和细胞凋亡。由此推测，鸢尾素对心肌缺血再灌注的保护作用可能与减轻氧化应激反应有关。

3.2 改善线粒体功能

线粒体是细胞代谢的中心，在细胞能量代谢和细胞生长中起着关键作用。在心肌缺血再灌注损伤过程中，线粒体的功能紊乱使细胞处于应激状态，因此，改善线粒体功能是减轻心肌缺血再灌注损伤的重要手段之一。WANG等[10]研究发现，鸢尾素对AMI的保护作用可能是通过促进p38的磷酸化激活实现的：p38活化后能够加速下游HDAC4类泛素化降解，抑制线粒体通透性转换孔的开放，保护线粒体-胞质屏障免遭破坏，减轻线粒体肿胀及凋亡，保护线粒体功能，最终减轻心肌缺血再灌注损伤。通过提取心脏梗死区和非梗死区的线粒体进行线粒体功能测定，发现鸢尾素能够明显改善梗死区域心肌细胞线粒体呼吸链Ⅰ—Ⅳ复合物的功能，提高心肌细胞对氧的利用效率，从而减轻缺血带来的损伤[12]。JIANG等[13]在此基础上进行了更进一步的探索，在脂多糖诱导的心肌细胞损伤模型中发现，鸢尾素能够显著增加心肌细胞中三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的生成，增强线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ的活性，促进线粒体自噬过程，进而减轻线粒体功能障碍。根据已有研究不难看出，鸢尾素能够通过促进心肌细胞ATP生成、抑制损伤诱导的线粒体膜电位丧失，增强呼吸链复合物活性，进而发挥改善线粒体功能的作用。

3.3 抑制心肌细胞凋亡

心肌细胞凋亡是导致AMI患者心肌细胞坏死的重要原因之一，因此，抑制心肌细胞凋亡是治疗心肌梗死的重要策略。李如利等[14]研究发现，鸢尾素预处理能明显抑制缺血再灌注损伤造成的细胞凋亡，改善心肌细胞活力，同时降低活性氧表达水平，维持线粒体膜电位，上调凋亡抑制因子Sirt1、UCP2、bcl-2等的表达水平，下调促凋亡因子bax、cleaved caspase-3等的表达水平。MOSCOSO等[15]研究发现，在缺氧条件下，补充鸢尾素可提高细胞活力并抵消脂毒性棕榈酸酯诱导的细胞凋亡。此外，ZHAO等[16]也指出，鸢尾素通过促进HDAC4降解，减轻HDAC4诱导的心肌细胞凋亡，WANG等[10]的研究也发现了类似的现象。由此可以推断，鸢尾素在AMI中的保护作用可能与其抗心肌细胞凋亡作用有关。

3.4 抑制炎症反应

在心肌缺血再灌注损伤中，炎症反应被认为是必不可少的一环。巨噬细胞作为一种重要的炎症细胞，可通过多种途径产生大量炎症因子。ZHANG等[17]发现，鸢尾素可通过抑制ROS/p38 MAPK/NF-κB途径来抑制ox-LDL诱导的内皮炎症，并降低巨噬细胞中白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α的水平，其机制可能与抑制巨噬细胞向M2型极化有关。另一项研究表明，鸢尾素调节免疫活性细胞的活化，通过减少活性氧的过度产生来增强巨噬细胞的活性和增殖，从而提高其吞噬能力，这表明鸢尾素可能具有潜在的抗炎特性[18]。FU等[19]也观察到鸢尾素可抑制T淋巴细胞和巨噬细胞等炎症细胞的募集。此外，鸢尾素还能抑制肥胖个体中促炎细胞因子的表达和释放，从而减轻全身炎症[18]。在新型冠状病毒感染者中，鸢尾素被证实能够缓解细胞因子释放风暴产生的全身炎症反应，在一定程度上减轻了新型冠状病毒感染引起的严重后果[20]。

3.5 改善微循环

有前驱心绞痛的AMI患者预后相对较好，可能与其冠状动脉侧支循环丰富有关。鸢尾素被认为是血管生成的潜在载体。YANG等[21]将鸢尾素处理过的骨髓间充质干细胞注射至AMI小鼠模型的局部梗死心肌，结果发现鸢尾素可通过激活PI3k/Akt通路促进局部血管生成。LIAO等[22]通过结扎小鼠的冠状动脉左前降支制作心肌梗死模型，鸢尾素给药后通过ERK信号通路增加了梗死边界区血管生成，减少心肌细胞凋亡，从而显著减小了心肌梗死面积。此外，有相关实验证明，鸢尾素通过ERK信号通路促进人脐静脉血管内皮细胞的生成，在维持内皮稳态中发挥关键作用[23]。因此，鸢尾素也许可用于改善微循环、减小心肌梗死面积。

3.6 其他保护作用机制

鸢尾素在心肌缺血再灌注中的保护作用机制还包括促进自噬、铁死亡等。自噬的主要稳态功能为选择性去除功能失调的线粒体(线粒体自噬)[24]。细胞氧化还原状态也和自噬之间存在多种联系，活性氧会发出信号以增加自噬[25]。LI等[26]对8周龄的FNDC5敲除小鼠、FNDC5转基因小鼠和野生型小鼠进行主动脉弓缩窄手术，4周后通过电子显微镜和荧光显微镜成像评估自噬水平，发现鸢尾素通过激活AMPK-ULK1信号通路，诱导保护性自噬和改善慢性压力过载受损的自噬通量。此外，JIANG等[13]研究表明，鸢尾素是通过调节线粒体自噬水平来改善心肌细胞的功能和存活状态的；同样XIN等[27]也发现鸢尾素可以激活Opa1诱导的线粒体自噬。上述两项研究均表明，线粒体自噬使氧化应激水平降低，发挥多通路的保护作用，从而在一定程度上预防心肌梗死后的心肌细胞损伤。综上，鸢尾素可能通过AMPK-ULK1信号通路来调节自噬，从而减轻心肌梗死所致的心肌损伤，因此深入探讨自噬在心肌梗死中的作用机制具有重要意义。

除此之外，铁死亡可能也参与鸢尾素对心肌梗死后心肌细胞的保护作用。李丽等[28]发现鸢尾素通过整合素受体αV/β5调控GPX4,实现抗缺血再灌注心肌铁死亡，但是目前关于上述机制的研究还比较少，有待进一步的探索。

4、小结

作为一种肌源性激素，鸢尾素在AMI病理过程中，主要是通过减轻氧化应激反应、改善线粒体功能、抑制心肌细胞凋亡、促进自噬等机制发挥着极为重要的保护作用。这些作用与它通过对心肌细胞内能量代谢、细胞骨架相关蛋白表达和线粒体自噬相关蛋白表达的调节作用密切相关。如果进一步研究证实鸢尾素在心肌梗死中能够发挥有效保护作用，则它将有望像脑钠肽一样成为一种不良反应较少的心肌梗死治疗药物。在未来研究新药的过程中，鸢尾素有望成为一种潜在的选择。

参考文献:

[1]徐志强.不同年龄组急性心肌梗死发病的时间分布[D].长春:吉林大学,2021.

[8]李宁,陈宁.急性冠状动脉综合征患者血清Irisin的表达水平及其临床意义[J].内蒙古医学杂志,2022,54(6):676-679.

[14]李如利,黄韵晓,韩彬,等.Irisin通过Sirt1/UCP2拮抗二氯化钴诱导的心肌损伤作用[J].中国药理学通报,2023,39(6):1061-1066.

[28]李丽,于昊祯,王一石,等.鸢尾素对缺血再灌注心肌铁死亡的抑制作用[J].心脏杂志,2021,33 (5):465-471,477.

基金资助:河南省自然科学基金资助项目(232300420247); 河南省科技攻关项目(212102310810);

文章来源:王洋洋,谷云飞,李松森,等.鸢尾素在急性心肌梗死中的保护作用研究进展[J].实用心电学杂志,2024,33(03):316-319.