高血压病是以体循环动脉压升高为主要特征的心血管疾病。2010年世界卫生组织在年度报告中明确表示,诸如心血管病之类的非传染性疾病病发率非常高,已经占据了全球死亡总人数的2/3,占比较大,是世界居民的首位死亡原因[1]。《中国心血管病报告2017》[2]指出,我国心血管病(CVD)现患人数2.9亿,其中脑卒中患者1300万,冠心病患者1100万,肺源性心脏病患者500万,心力衰竭患者450万,高血压患者则高达2.7亿,可见高血压病是心血管疾病死亡的主要原因。目前高血压的知晓率和控制率并不理想[3],尤其是中青年患者,因生活水平提高、饮食结构发生改变,肥胖人数日益增多,加上体质及生活方式的原因,血压升高因无明显症状而容易被忽略。

中医学一般将高血压病归属于“眩晕”“头痛”等范畴,认为其主要由于七情内伤、劳逸过度、饮食不节、禀赋不足和体质偏盛偏衰等因素,导致人体阴阳平衡失调,升降失常,风火内生,气滞血瘀,痰瘀交阻而发病[4]。笔者从临床实践中观察到,我省地处福建东南沿海地区,过食海鲜水产品等寒凉食物,易使脾阳受损,再加上过量摄取肥甘厚腻之品进一步使脾的运化水湿功能失常。南方气候潮湿,同气相求、炼湿为痰,故我省痰湿壅盛型高血压在中青年患病群体中多见,为此对这一类型的高血压病患者的治疗有更高的临床价值。本研究拟经验方温胆汤化裁对于原发性高血压痰湿壅盛证患者具有较好疗效。

代谢组学是一门观察生物体系在内外源性干扰下代谢产物变化情况并对生物体系予以研究的综合性学科[5],其与中医学“司外揣内”的思想不谋而合。代谢组学研究采用的方法一般有液质联用技术(LC-MS)、气质联用技术(GC-MS)、液质联用技术(GC-TOF-MS)及核磁共振氢气谱(1Hnuclearmagneticresonance,1H-NMR)等技术。其中1H-NMR较其他技术具有更接近生理条件、无损伤及操作简单的优势[6]。为探讨中医痰湿壅盛型高血压病的准确含义,本研究用1H-NMR技术对中青年高血压病痰湿壅盛证患者的血清进行代谢组学分析,分析与健康志愿者的血清代谢组学的区别,通过区分二者代谢产物的差别来阐述痰湿壅盛型的内涵,为中医防治高血压病提供依据。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2016年8月—2018年1月在福建医科大学附属第一医院门诊或住院的41例痰湿壅盛型高血压病患者,按随机法分为安内真对照组20例、温胆汤化裁加安内真治疗组21例。对照组20例,男女分别为11、9例,年龄41～60岁,平均年龄为(49.5±6.33)岁,平均病程(4.60±3.38)年;治疗组21例,其中男、女分别为10、11例,年龄41～60岁,平均年龄为(48.9±5.96)岁,平均病程(4.68±3.01)年。≥3次非同日、非药物干预下选择水银柱血压计测量受试者静息状态下(安静休息10min)坐位时的上臂血压(上臂应置于心脏水平)。1级高血压:收缩压为140～159mmHg和(或)舒张压在90～99mmHg;2级高血压:收缩压在160～179mmHg和(或)舒张压100～109mmHg。2组患者一般资料对比无统计学差异,具有较高的可比性。见表1。

表12组患者一般资料对比(例,x±s)

1.2纳入标准

以中医辨证与辨病相结合,中医体质辨识四诊仪为辅助,将痰湿壅盛型的原发性高血压病患者(低危及中危组)纳入研究。中医证候诊断以《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]的规定内容为参考,关于高血压病的诊断,参考依据为《中国高血压防治指南》[8]。①年龄41～60岁人群;②达到高血压病中西医诊断条件,归属于I、II级原发性高血压患者(同时满足140mmHg<收缩压<180mmHg与90mmHg<舒张压<110mmHg的条件);③并未长期服药,或者已服降压药但经过2周洗脱期血压已经满足上述规定;④达成一致,签订知情同意书。健康对照组:年龄41～60岁,并且血压一切正常的个体。

1.3排除标准

①未达到以上规定条件;②个人患有继发性与顽固性高血压病以及心、肝、肾、肺、脑病;③个人患有急慢性感染性疾病、恶性肿瘤、营养状况不佳、糖尿病、免疫性等较为严重的病症;④个人精神状况存在问题;⑤孕妇以及还处于哺乳期的妇女。

1.4痰湿壅盛证的中医证候积分标准

按照眩晕、胸闷、失眠、痰涎、苔腻、脉滑等主要症状的评定规定。具体为:0级:无任何明显症状(0分);Ⅰ级:存在微小症状(1分);Ⅱ级:症状频发(2分);Ⅲ级:症状已对日常生活造成影响(3分)。要求2位副主任以上专家在辨证分型上达成一致意见[8]。

1.5治疗方法

2组患者均以安内真(5mg/片)为基础降压药,用法:5mg,1次/d。通过血压的控制(收缩压、舒张压分别小于140mmHg、90mmHg),治疗组加用温胆汤化裁。组方:法半夏15g,竹茹10g,枳实10g,橘皮8g,茯苓15g,白术10g,天麻10g,甘草3g,丹参15g,夏枯草25g,生姜4g,大枣3枚。水煎服,日1剂,每剂分早晚2次服用。连续治疗4周为一疗程。

1.6观察指标

比较治疗4周前后临床疗效、中医证候积分、代谢组学指标及生化指标:具体包括总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)及尿酸(UA)。临床疗效以《中药新药临床研究指导原则(试行)》(2002年版)[7]规定的血压疗效为主要判断标准。①降压疗效的判定标准:显效:舒张压下降值>10mmHg的范围内,符合正常条件;舒张压下降值>20mmHg。有效:舒张压下降值<10mmHg,一切正常;10mmHg<下降值<20mmHg,未正常;收缩压下降值>30mmHg。无效:不满足以上任何条件。②证候疗效判定标准:显效:临床症状体征治疗效果很好,证候积分下降值>70%。有效:临床症状体征疗效较好,其下降值>30%。无效:基本无成效,证候积分甚至上升。

1.7统计学方法

运用SPSS19.0软件对数据予以统计学处理与整合,计量数据的表示为(x¯±s),计数资料显著性采取χ2检验方法,并针对计量资料组之间存在的差异显著性使用单因素方差予以深入的研究与分析。在代谢组学分析上,使用SIMCAP11.5软件予以主成分分析法(PCA)与偏最小二乘法-辨析(PLS-DA),通过SPSS19.0软件进行t检验。

2、材料与方法

2.1仪器和试剂

AVANCEⅢ500MHz型(瑞士BRUKER公司)超导傅立叶变换NMR谱仪,重水(D2O)(美国MREDA科技有限公司)。超导傅立叶变换NMR谱仪上调用noesygppr1d脉冲序列、谱宽6009.615Hz、采集时间为2.0480s。

2.2样品处理

清晨使用黄头促凝管提取患者在空腹状态下的(10h)静脉血,将其予以静置1h,3000r/min的转速,时间为10min,取微量上清液放置于温度为-80℃的冰箱。预处理时,将上清液在常温条件下予以解冻处理,取400μl血清,加入100μl重水、缓冲液(pH7.4)100μl,予以混合,12000r/min转速,离心5min,将上清液500μl放置在5mm直径的核磁管中,并采取核磁共振代谢的图谱检测法。

2.3分析代谢组学图谱

利用ChenomxNMRsuit(version8.0,Chenomx,Edmonton,Canada)软件导入1HNMR自由感应衰减信号(freeinductiondecay,FID),予以傅立叶转换。将峰甲酸盐(8.46ppm)定为图谱化学位移从而调整相位、校正基线,以0.04ppm单位的化学位移为分段积分单元,分析0.1～10.0ppm范围内的谱峰(以防水残留对峰的严重影响,应该予以4.50～5.10ppm(水峰)处的分段积分值的排除。积分值面积予以归一化处理,导入至Excel,从而得到一个每分段与积分面积值矩阵,将数据导入至SMICA-P软件,对其予以主成分(PCA)与偏最小二乘判别(PLS-DA)两种方法的具体分析。

2.4明确差异代谢物

针对样本主成分得分成绩予以作图(ScorePlot)处理后,获取得到判别组之间的具体差异数据,采用PCA予以主成分因子负荷矩阵的研究,将其转换为变量散点图(LoadingPlot),可以得知2组之间的差异指标是“差异代谢物”,其共同组合为“差异代谢物群”。从而获取关于差异代谢物的化学位移,继而予以相关结构的预测、化学组织结构的明确、名称的确定。

3、结果

3.12组患者治疗前后血压的比较

见表2。

表22组患者治疗前后血压的比较(例,x±s)

3.22组患者治疗前后中医证候积分比较

治疗组的治疗前后的总积分对比于对照组都具有一定的统计学角度的差异性(P<0.01)。温胆汤组的各证候积分有明显下降,头痛、眩晕及失眠症状有非常明显的好转,显然强于对照组(P<0.05)。相较于治疗前,温胆汤组的呕吐痰涎、胸闷、心悸等各种症状都有所好转,具有较好的功效,与对照组差异较微小(P>0.05)。从而表明:化痰泻浊法在痰湿壅盛型高血压病方面的治疗取得了非常良好的效果,因此其对头痛、眩晕、失眠等症状有一定的疗效。见表3。

3.32组患者治疗前各参数检查

见表4。

3.4PLS-DA分析

见图1。

3.5差异代谢物

见表5。

表32组患者治疗前后中医证候积分比较(例,x±s)

表42组患者治疗前后生化指标比较(例,x±s)

图1健康对照组和痰湿壅盛组PLS-DA得分图

4、讨论

按照高血压的发病原因、病理、临床等一系列指标,高血压病隶属于中医学“眩晕”或“头痛”行列内。“无痰不作眩”,可见痰湿壅盛是高血压病主要证型之一。随着人们生活条件的提高,饮食结构发生改变,冰冻冷饮、肥甘厚味,加之我省沿海地区过食海鲜等寒凉之品导致脾阳受损、脾虚失运,湿浊内生,加之南方气候潮湿,同气相求,灼湿为痰,痰湿蒙蔽清窍,遂发头痛、眩晕等症,出现血压升高。汉代张仲景认为,痰饮是眩晕的重要致病因素之一。《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》说:“心下有支饮,其人苦冒眩,泽泻汤主之”。金元时期,张子和从“痰”立论来认识眩晕;李东垣在《兰室秘藏》中也论及“脾胃气虚,痰浊上逆之眩晕”;而《丹溪法·头眩》中则强调“无痰则不作眩,痰因火动,又有湿痰、火痰者”,提出“眩晕多主于痰”“肥人眩晕是湿”。《黄帝内经》一书中有言:“年四十,而阴气自半矣”,表明人的体质随着年龄的不断增长呈现逐渐衰弱的趋势,气虚则津血困乏、痰湿内生,高血压病患者更易呈现肥胖的体质,因此才有所谓的“肥人多痰”“形盛气虚”[9]。清·王士雄的《潜斋医话》言:“即使饥饱劳逸结合的情况下,也会导致一些病症的发生。如果个人体质过胖,长期酗酒吃肉,一定会滋生秽浊,熏蒸是火,从而生成痰,变生诸疾”,可见痰湿对高血压病的发生发展有重要影响。

表5健康对照组与痰湿壅盛组的差异代谢产物

现代中医王玉民等[10]研究认为,高血压病的病机主要为痰湿内盛、脉道闭塞,指出痰湿为造成高血压病靶器官损害的主要因素。万晓华等认为[11],饮食不节会损伤脾胃,导致脾失健运、痰湿中阻,从而诱发血压升高。黎裕朝[12]总结文献发现,痰湿之邪对气机、清阳有一定的制约作用,痰浊之邪出现粘滞、上蒙清窍,出现高血压等病症。王丽颖等[13]认为过食肥胖可能会导致脾胃的损伤、肝气郁结就会导致脾气的暴躁,思虑过于繁重必然会损伤心脾,均可导致脾失健运、湿浊内生,此乃肥胖型高血压的主要病机。

温胆汤首见于《千金要方》,是治疗痰浊的名方。痰浊阻滞脉道,气血凝滞,中焦脾胃虚弱会导致痰湿生化等各种症状的发生,温胆汤可以对中焦痰湿予以清化处理,顺理个人气息,起到化痰的作用,从而具有泄浊通脉,畅行三焦,实有分消走泄之妙。《景岳全书》记载言之:“温胆汤可以治理气息生涎,睡眠质量不佳,怔忡常有惊悸,心虚害怕,就会导致变生诸证”,现代医学广泛应用于消化系统、心血管及神经精神疾病等。叶桂的《外感温热篇》有言:“气病存在不传血分等问题,邪留三焦,与伤寒中少阳病相同,彼则和解表里的一半,可以将其划分为消上下之势,随着证的不同变换方法,与杏、朴、苓等类专业药品相同,或者类似于温胆汤之走泄……”。以此为基础,笔者根据多年临床经验,自拟温胆汤化裁治疗高血压。其成分包括:法半夏、竹茹、天麻、茯苓、白术、甘草、丹参、夏枯草。重用半夏为君,辛温燥湿、化痰降浊、和胃止呕。茯苓质地坚硬,色白而气平,如金之特性,此由土生金之药也。以其初缘于木气而生,终得土金之质,故可调肝木之疾。木可疏土,土生金则土自消,故茯苓为化痰生金之要药。缘于此与陈皮法半夏共组成二陈汤化痰。白术健脾化痰,丹参活血祛瘀。半夏燥湿化痰,降逆止呕;天麻平肝熄风,而止头眩,两者合用,为治风痰眩晕之要药。使以甘草和中调药;煎加姜、枣调和脾胃,生姜兼制半夏之毒。夏枯草煎剂、水浸出液、乙醇-水浸出液及乙醇浸出液均可明显降低实验动物血压。综合全方,半夏、陈皮、生姜偏温,竹茹、枳实偏凉,温凉兼进,令全方不寒不燥,理气化痰以和胃,胃气和降则胆郁得舒,痰浊得去则胆无邪扰,如是则复其宁谧,诸症自愈。

辨证论治是中医的精髓所在,本研究结果发现,化湿泄浊法可改善痰湿壅盛型高血压病患者的痰湿壅盛证积分及疗效,再次证明了辨证论治在中医治疗上的优势及重要性。同时发现,采用化湿泄浊法配合西医基础治疗对痰湿壅盛型高血压病患者的血压及血脂等生化指标有一定的改善作用。

代谢组学结果提示健康对照组和痰湿壅盛组血清中包括诸如丝氨酸、丝蛋氨酸、葡萄糖、丙氨酸、低与极低密度脂蛋白等代谢指标呈现显著的差异。葡萄糖、丙酮、柠檬酸等参与糖新陈代谢的过程,低与极低密度脂蛋白参与脂蛋白代谢,丝氨酸、蛋氨酸、丙氨酸谷氨酸主要参与氨基酸的代谢过程,而痰湿壅盛组患者体内出现了脂蛋白、糖、氨基酸三大代谢的异常。

此次研究中高血压病痰湿壅盛证患者的血清蛋氨酸含量较健康对照组低。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代谢的核心产物[14],在现代医学理论中,高HCY血症极易导致心血管疾病的发生,是主要的病因之一。通过相关研究证实,证型患者血清蛋氨酸含量比较低,主要原因是同型半胱氨酸的含量上升,从而导致高血压的病症。根据相关文献资料的记载,可以得知赖氨酸是人体内的一种必要氨基酸,可以起到降低甘油三酯、防控心脑血管疾病的关键性作用[15]。而此次分析中患者赖氨酸代谢量的降低,最主要的原因可能是痰湿壅盛患者甘油三酯含量的升高。

通过对比分析,可以得知关于肌酐指标的水平含量痰湿壅盛组明显多于健康对照组,可能与痰湿壅盛证患者多食肥厚肉糜等食物导致肌酐摄入较多有关。痰湿壅盛证患者尿酸含量上升,肾脏排泄会导致肌酐的升高[14]。肌酐的源头比较多,去向比较少,痰湿壅盛证患者肌酐量较健康对照组升高。生化指标结果显示痰湿壅盛证患者的血脂水平较健康对照组高,各种源由所导致的血脂增高从而出现氨基酸与糖代谢出现紊乱,原因可能是氨基酸与糖代谢存在诸多问题,因此血清代谢物检测都呈现出血糖、柠檬酸、丙氨酸、脂蛋白等糖代谢、氨基酸、脂蛋白代谢物含量的显著差异性。

通过以上的分析,化湿泻浊法能有效降低痰湿壅盛型高血压患者血压并改善临床症状;采取1H-NMR代谢组法对高血压病痰湿壅盛组、健康对照组予以对比,前者体内的氨基酸、脂蛋白、糖代谢等都出现不同程度的问题,主要源头在于个人的高脂饮食习惯不佳。临床上用代谢组学方法可以定量化并提高辨证的客观性,避免了人为因素的误差,从而达到辅助辨证治疗的目的,为临床的辨证治疗提供可靠的现代医学证据。

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