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胆碱能抗炎通路介导针刺延缓高血压心肌重构新思路

2020-09-26 141 上传者：管理员

摘要：慢性高血压状态可引起自主神经功能失衡,主要表现为交感活动增强,副交感(迷走)活动受到抑制,从而激活由免疫细胞介导的炎性反应,加剧心肌组织的病理性重构。而迷走神经激活除具有负性心力作用外,还可发挥胆碱能抗炎效应,电针可通过激活迷走神经发挥降压和系统性抗炎效应。电针可延缓高血压—心肌肥厚的病理进程,而胆碱能抗炎通路在电针缓解慢性高血压—心肌重构病理进程中的作用犹未可知。本文通过系统梳理自主神经功能与高血压—心肌重构发生发展机制之间的联系,以及针刺对胆碱能抗炎通路中关键信号分子的调节作用,提出胆碱能抗炎通路参与介导针刺延缓高血压—心肌重构病理进程相关机制研究的新思路。

关键词：
心肌重构
胆碱能抗炎通路
针刺
高血压
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慢性高血压病可诱导病理性心肌重构,已成为危害人类健康的最常见疾病之一[1]。有报道称,高血压性心肌重构是由于血压长期升高使左心室负荷逐渐加重,左心室因代偿而逐渐肥厚或扩张,出现心肌间质纤维化改变,从而引起心肌舒缩不全,最终进展为心力衰竭的重要病理生理进程,实质是一种慢性、长期的代偿性变化,且以心肌细胞肥大和心肌纤维化为主要病理表现。报道[2]显示,约有1/3的原发性高血压病患者同时伴有左心室肥厚,而后者是导致心力衰竭、脑卒中、冠心病、猝死等发生的最主要的独立危险因素之一[3],高血压伴心肌肥厚患者比单纯性高血压患者的死亡率高2～4倍[4]。临床上对于高血压—心室重塑的治疗主要是设法阻滞其发生发展的进程。目前治疗高血压性心室重塑的常用药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻断药和钙通道阻滞剂等,虽然这些药物在控制血压方面具有一定的效果,但往往存在诸多不良反应[5]。因此,延缓高血压—心肌重构病理进程的临床干预手段仍需要进一步革新和补充。研究表明,针刺能够增加迷走神经活动[6],缓解高血压—心肌肥厚—心功能损害[7],而迷走神经是胆碱能抗炎通路(CAIP)的效应基础。CAIP激活后,迷走神经末梢释放乙酰胆碱(Ach),后者可以通过作用于免疫细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体(a7nAchR)而发挥抗炎效应。但目前CAIP在针刺降压和延缓高血压—心肌重构进程中扮演的角色尚不清楚,其潜在机制值得深入探究。

1、高血压状态下的自主神经功能失调是导致病理性心肌重构的重要因素

高血压—心肌重构以心肌细胞肥大和心肌纤维化为主要病理表现。持续高血压使心肌长期处于超负荷状态,在神经、体液等因素作用下,一方面心肌细胞发生凋亡及代偿性肥大,另一方面心肌成纤维细胞异常增殖导致细胞外基质大量积聚,引起心肌纤维化,最终导致心脏组织结构改变,同时伴有舒缩功能受损,即心肌重构。尽管现代医学在阐明高血压心肌重构的发病机制以及寻找有效的防治手段方面进行了大量的探索,高血压等心血管疾病仍然是全球病死率增加的重要原因[8]。近来研究[8]表明,自主神经在诸多心血管疾病如高血压、心力衰竭、心律失常等的发生和进展中发挥重要作用。自主神经与免疫系统的相互作用也受到越来越多的关注。大量证据[9,10]表明,心血管功能受损和发病率、死亡率的升高与自主神经失衡密切相关,高血压刺激可通过影响脑内相关核团引起自主神经功能失常,其主要表现为交感神经活动增强,副交感神经(迷走神经)活动减弱。正常生理状态下,交感神经多可通过激活脾脏、骨髓或外周淋巴系统内的免疫细胞发挥促炎效应。相反,迷走神经激活多发挥抗炎效应。而高血压状态下的自主神经功能失衡会促进免疫细胞释放,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6[11]等炎性介质,它们作用于心血管系统或肾脏可引起心血管重塑或肾脏损害,加剧机体血压调控的失常,从而导致血压持续升高[12]。研究[13]证实,高血压引起的心肌肥厚与后负荷的增加和免疫细胞引起的炎性反应密切相关。综上所述,降压和抗炎均是治疗慢性高血压—心肌重构病理进程的重要靶标。药物疗法主要采用针对减少交感神经过度活化的β-肾上腺素能受体拮抗剂来治疗高血压相关的心力衰竭和心肌缺血[14],而迷走神经可能发挥的调节作用往往被忽视。

早在2000年,Borovikova等[15]提出了CAIP的概念,这实质是一种神经免疫调节机制,当中枢收到机体受某种免疫刺激的信息后,就将这种信号投射到各迷走神经核团,激活传出迷走神经纤维,引起外周神经末梢释放Ach,后者可激活脾神经释放去甲肾上腺素,作用于T淋巴细胞,后者释放Ach与巨噬细胞上的α7nAchR结合[16],激活信号转录激活因子3(STAT3)/核转录因子(NF)-κB等经典信号通路[17],从而抑制促炎因子如TNF-α[18]、IL-1β、IL-6的释放,发挥局部或全身性的抗炎效应[19]。CAIP有助于心肌梗死后心肌功能和组织学的恢复。给予烟碱受体激动剂尼古丁,可有效提高副交感神经的功能活动,降低促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)水平,缓解心肌梗死模型动物心肌纤维化的程度[20]。另有研究[21]表明,在肾动脉夹闭诱发的高血压状态下,α7nAchR-/-小鼠心肌组织损伤明显高于对照组,而α7nAchR激动剂PUN可以明显延缓自发性高血压大鼠心肌损伤的程度。这些结果提示,激活CAIP有利于高血压等心血管疾病的治疗。后续研究[22,23,24]表明,电针、迷走神经刺激或相关药物均可以通过此通路发挥抗炎作用。然而直接的迷走神经刺激受到麻醉、手术方法、不良反应等诸多限制,难以应用于临床实践。因此寻找有效的阻滞高血压—心肌重构进程的手段,降低心血管疾病不良事件出现频率己成为世界心血管领域迫切需要解决的重大课题之一。

2、针刺通过调节迷走神经活动及激活CAIP延缓高血压性心肌重构进程的新思路

中医理论认为,针灸作用的关键在于调和人体阴阳平衡,西医学中交感与副交感的关系,正是中医学中阴与阳的具体表现形式之一[25]。近些年来,针刺疗法在免疫调节中的作用早已得到人们的广泛认识,然而针刺对炎性反应的作用机制尚未被阐明,部分学者认为针灸的免疫调节作用可能与CAIP的激活有关。

2.1针刺可通过调节迷走神经活动而发挥抗炎效应

迷走神经是自主神经系统中副交感神经的主要构成部分,作为一种混合性神经,包括感觉传入纤维和运动传出纤维。在CAIP中,迷走神经中的传入成分向神经中枢传递由损伤和感染引起的炎性反应信息,后者在神经中枢的作用下激活迷走神经末梢释放的Ach,进而抑制促炎因子的产生,阻止损伤的发展。研究表明,电针可以通过调控自主神经系统的功能发挥对血压[26]及心率[27]的调节作用。其中,电针的降压效应已在动物实验[28]和临床研究[29]中得到证实,其机制与电针降低交感神经及其受体功能活动[30]、抑制延髓头端腹外侧区相关神经元的氧化应激反应[31]等途径相关。值得注意的是,除影响交感神经环路外,电针还能增加迷走神经活动[6],而迷走神经是CAIP发挥效应的基础。研究[32,33]显示,电针可明显降低由脂多糖诱导的腹膜炎模型动物血清中TNF-α、IL-6、干扰素-γ(INF-γ)等促炎因子水平,表明电针可通过兴奋迷走神经而发挥抗炎作用,电针可能通过提高副交感神经的紧张度、改善交感/副交感神经的平衡从而减轻心肌损伤[34]。总之,电针有效的降压效果需要交感和迷走神经的共同参与。可见,针刺可以调节迷走神经的活动,而其是否是针刺延缓高血压—心肌重构的进程,发挥对心脏保护作用的重要机制值得进一步研究。

2.2针刺调节迷走神经释放的神经递质——Ach的释放及特异性受体——α7nAchR的表达

Ach在维持机体的生命活动中扮演着重要的角色。Ach不仅是迷走神经末梢释放的一种神经递质,而且是保证CAIP完整性的主要抗炎介质。应用迷走神经电刺激(VNS)或烟碱直接作用于a7nAchR,均可导致迷走神经末梢释放Ach增加,从而抑制某些促炎因子的释放[35]。但由于Ach的半衰期短,限制了其在临床方面的应用[36]。胆碱能受体分为毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAchR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR),两者虽然均主要分布在迷走神经的效应器上,但α7nAchR是CAIP中的关键部分,是特异性与迷走神经释放的递质Ach结合的受体[15],对该关键靶点的进一步研究将为临床通过CAIP控制炎性免疫性疾病提供新的方向。针刺可通过上调CAIP中的α7nAchR的表达,增加Ach含量,从而使Ach和α7nAchR特异性结合,激活CAIP而发挥抗炎效应,用于各种免疫炎性反应疾病的治疗。研究[37]表明,针刺双侧“太冲”穴可明显降低应激性血压升高大鼠的血压,其中捻转补法和泻法均可使该模型大鼠血浆Ach含量升高。研究[38]表明电针“上巨虚”“足三里”“下巨虚”“阳陵泉”等穴后,均可通过降低溃疡性结肠炎大鼠结肠组织IL-1β含量、下调结肠组织nAchRα7mRNA表达而调节异常的免疫功能,改善结肠黏膜损伤。亦有研究[39]表明,给予急性胆囊炎豚鼠电针干预后,胆囊nAchRα7mRNA表达明显上调,血清TNF-α含量明显降低,说明电针可通过调节TNF-α及a7nAchRmRNA表达而减轻炎性反应。从以上研究中可发现,针刺对CAIP中两个至关重要的分子Ach和α7nAchR均具有明显的调节作用,因此,针刺可以在Ach和α7nAchR的介导下激活CAIP发挥抗炎效应,探讨它们在针刺抑制高血压—心肌重构病理进程中的作用将具有重要的意义。

2.3针刺调节CAIP的信号转导通路及相关促炎因子的表达与释放

除了与迷走神经末梢释放的Ach和α7nAchR两种关键分子特异性结合之外,CAIP的细胞内信号转导通路亦发挥着重要的抗炎作用。目前认为该通路下游主要有NF-κB信号转导通路、启动Janus激酶(JAK2)/STAT3信号通路和丝裂原活化蛋白激酶(ERK)MAPK转导通路。有学者[40]认为这3条通路的协同作用在激活CAIP、抑制促炎因子的释放中发挥重要作用。TNF-α是一种可通过引起自主神经功能活动失衡和抑制抗炎反应,从而破坏心脏内稳态维持过程,导致心力衰竭的关键促炎因子之一[41]。IL-1β主要由单核巨噬细胞产生,是触发免疫和炎性反应的重要环节之一,在心室重塑的病理变化中发挥重要作用[42]。IL-6是一种具有多种生物功能的细胞因子,在免疫学异常机制及炎性反应中起关键作用。研究[43]表明,在胶原诱导性关节炎的动物模型中,电针可通过抑制滑膜组织中NF-κB信号通路的NF-κB、IL-1β、TNF-α等促炎因子的产生以减轻炎性疼痛。电针亦可通过调节p38磷酸化及JNK通路减轻心肺转流术诱导的肺损伤[44]。吴松等[45]证实电针“内关”穴可通过抑制心肌p38MAPK信号通路,降低TNF-α、IL-1β等促炎因子的表达,从而逆转异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚。体外心肌细胞的实验研究[46]表明,TNF-α对能够减弱心肌的收缩力,降低肌浆网蛋白的表达。研究[47]亦证实TNF-α可引起心室结构上的重塑,如心肌纤维化、重构等,造成心肌的收缩功能减退。临床研究[48]证实高血压患者外周血中TNF-α浓度明显高于正常人,且随血压的升高逐渐升高。可见TNF-α在高血压—心功能损害—心衰的病理进程中发挥重要作用,探讨其在针刺抑制高血压—心肌重构的作用将具有重要的意义。此外,相关研究[49]表明电针对溃疡性结肠炎和酵母多糖诱导的急性关节炎模型动物的TNF-α、IL-1β、IL-6水平有明显的调节作用。在脂多糖所致的发热小鼠模型[50]中亦发现,针刺可使该模型小鼠下丘脑中IL-6和IL-1β含量降低,提示针刺可通过抑制下丘脑促炎因子的产生而有效降低细菌性炎性反应引起的体温升高。本实验室前期研究[7]表明,电针“内关”穴可延缓高血压性心肌肥厚的发展进程。以上研究均为探讨CAIP在针刺降压和延缓高血压—心肌重构进程中可能扮演的角色提供了依据,将是今后研究的重要方向之一。

3、小结与展望

目前,关于针刺通过CAIP阻滞高血压—心肌重构进程的研究工作未见系统报道。但以往研究表明,针刺能够影响参与CAIP的诸多信号分子,CAIP可能在电针缓解高血压—心肌重构病理进程中发挥重要作用,是阻滞和延缓心肌肥厚/纤维化等心肌重构病理过程的重要机制。因此,针刺极有可能通过激活迷走神经,引起迷走神经末梢释放Ach,后者可通过作用于免疫细胞的α7nAchR,激活CAIP细胞内信号转导通路,抑制诸多促炎因子,如TNF-α、IL-1β、IL-6等的合成和释放,发挥局部或全身性抗炎效应,从而起到延缓高血压性心肌重构进程的作用。系统探讨与迷走神经活动相关的CAIP各信号分子在参与介导电针延滞高血压—心肌重塑进程中的作用,将为研究电针延缓高血压导致的病理性心肌重构进程作用机制提供新的科学依据。

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