性早熟（precocious puberty,PP）是指与正常儿童平均年龄对比，儿童出现了第二性征，其任何发育特征初显年龄提前了2个标准以上[1]。有研究指明，年龄<8岁的女童出现诸如乳房发育、阴道分泌物增多、长腋毛和阴毛等第二性征发育特征，或年龄<10岁的女童出现月经初潮，皆可判定为性早熟女童[2]。近年来，国内科研人员对性早熟儿童的生长发育问题逐渐重视[3]。据统计，该病女童的发病风险高于男童（男女比例1∶16），是临床上常见的儿童内分泌疾病，对儿童尤其是女童的身心健康造成严重的伤害[4]。根据下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）是否提前启动，可以将性早熟分为外周性性早熟（peripheral precocious puberty,PPP）、部分性性早熟（partially precocious puberty,IPP）和中枢性性早熟（central precocious puberty,CPP）。特发性性早熟（idiopathic central precocious puberty,ICPP）通常是指尚未出现器质性病变的类型，在CPP患儿中约占90%[5]。有关ICPP的病因研究结果显示，该病与致病基因MKRN3、KISS1和1R突变密切相关[6]。也有资料显示，ICPP发病与后天诸如饮食习惯、家庭关系、母亲初潮年龄、药物的胡乱使用以及生活习惯等环境因素介导的表观遗传学改变相关[7,8,9]。刘志伟等[10]基于数据挖掘发现，多地区女童ICPP的中医证型分布特点主要以阴虚火旺证为主，但目前尚缺乏大样本、多中心的临床研究证实，且海南省ICPP女童中医证型分布特点的相关研究尚未见报道。因此，本研究成立相关专家小组，在中医分级量化积分的基础上，对海南省妇女儿童医学中心儿科内分泌门诊及中医儿科门诊接诊的216例ICPP女童进行中医辨证分型和症状信息积分量化调查，以期为ICPP女童的早期诊断和辨证用药提供线索和依据。

1、对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2021年12月期间海南省妇女儿童医学中心儿科内分泌门诊及中医儿科门诊接诊的ICPP女童216例，其中儿科内分泌门诊92例，中医儿科门诊124例。本研究通过海南省妇女儿童医学中心伦理委员会的审核批准（批件号：HNWCMC伦审2022年第[159]号），且所有患儿法定监护人均知情并同意参加本研究。

1.2 诊断标准

(1）西医诊断标准：参照《女性性早熟的诊治共识》[11]和《中枢性（真性）性早熟诊治指南》[12]中有关ICPP的诊断标准：①8岁前女童就出现第二性征；②甲状腺激素含量增多；③无相关器质性病变；④高于1 mL的B超卵巢容积，且存在多个直径大于4 mm的卵泡；⑤促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验：放射免疫法测定女童黄体生成素（LH）的峰值高于12.0 U/L,LH与卵泡刺激素（FSH）峰值比值高于0.6；⑥达到青春期的性激素水平。（2）中医诊断标准：参照《中医诊断学》[13]和《中医儿科学》[14]中有关“乳疬”的中医诊断标准。

1.3 纳入标准

①低于8岁发病年龄或低于10岁初潮年龄的女性患儿；②彩超检查：不低于1 mL的卵巢容积或不低于2.5 mL的子宫容积，且存在多个直径大于4mm的卵泡；③乳房发育TannerⅡ期及以上；④骨龄至少不低于实际年龄的1岁；⑤LH、雌二醇（E2）、FSH等任一项性激素水平升高；⑥法定监护人知情并同意参加本研究；⑦临床资料收集完整的患儿。①②③⑥⑦中但凡有一项为“否”，均需排除，同时④和⑤中至少有一项为“是”。

1.4 排除标准

①依从性差，不配合完成问卷调查的患儿；②非女性性早熟患儿；③骨纤维发育不良伴性早熟综合征、肾上腺或卵巢肿瘤引起的假性性早熟患儿；④颅内器质性病变导致的误食雌激素等真性性早熟患儿；⑤存在严重器质性损伤或既往有精神疾病史的患儿；⑥相关临床资料收集不完整的患儿。

1.5 研究方法

1.5.1 中医辨证分型及证候分级标准

参照《中医量化诊断》以及基于Delphi法的儿童性早熟中医诊断与辨证分型研究[15]，在随访表中设计30个按无、轻度、中度、重度分级的典型中医证候。（1）中医辨证分型标准：参照《中医儿科临床诊疗指南性早熟（修订）》[16]，制定阴虚火旺证、气血亏虚证和心肾不交证的辨证分型标准。3种证型的主症为：①女童患儿乳房发育；②月经初潮提前；③阴唇发育，色素沉着；④阴道分泌物增多。其中，阴虚火旺证的次症为：①颧红；②性情急躁；③潮热；④手足心热；⑤怕热盗汗；⑥小便短黄、大便干结；⑦舌红少苔或无苔、舌绛；⑧咽干口燥；⑨脉细数；⑩乳房胀痛；I1多食肥甘。气血亏虚证的次症为：①精神乏力、脸色苍白、气短懒言；②手足麻木、头晕眼花；③心悸失眠、多梦、呓语；④抑郁；⑤舌淡而嫩；⑥脉细弱无力。心肾不交证的次症为：①健忘；②怕热盗汗；③头晕耳鸣；④失眠多梦；⑤五心烦热；⑥口苦口干；⑦舌红苔黄；⑧脉细数。凡具备主症两项，加次症两项，舌脉支持者，即可辨证为对应证型。（2）中医证候评分的等级划分：依据证候的严重程度将上述中医次症分为无、轻度、中度、重度4级，分别赋值0、2、4、6分。构建专家组成合议小组，每位成员均具有10年以上的性早熟工作经验，结合病例证候得分对纳入的病例进行讨论，得出中医分型诊断。

1.5.2 研究方法

通过检索海南省妇女儿童医学中心的电子病历系统，收集216例ICPP女童的临床资料，建立Excel数据库，对其中医证候进行频数统计和分级评分，并总结其中医证型分布特点。

1.6 数据录入和统计方法

使用Excel软件建立数据库，由专人录入数据并进行二次核对，以保证数据的准确性。使用SPSS 23.0统计学软件，采用描述性统计学方法对性早熟女患儿的中医证型进行统计分析。

2、结果

2.1 临床资料

216例ICPP女童的发病年龄在4～10岁之间，平均发病年龄为（7.15±1.06）岁，其中<6岁的ICPP女童有17例（占7.87%），满6岁且不满7岁的ICPP女童36例（占16.67%），满7岁且不满8岁的ICPP女童107例（占49.54%），满8岁且不满9岁的ICPP女童51例（占23.61%），满9岁且不满10岁的ICPP女童4例（占1.85%），满10岁及以上的ICPP女童1例（占0.46%）。统计结果显示满7岁且不满8岁阶段的ICPP女童发病率最高，为49.54%。结果见图1。

图1 216例特发性性早熟（ICPP）女童的发病年龄分布情况   

2.2 中医辨证分型情况

根据中医理论和证候积分情况进行辨证分型，结果显示：三大证型中，阴虚火旺证的占比最高（147例，占68.06%），其次是气血亏虚证（41例，占18.98%）及心肾不交证（28例，占12.96%）。结果见图2。

图2 216例特发性性早熟（ICPP）女童的各证型分布情况   

2.3 中医证候频数统计情况

216例ICPP女童的临床常见证候（频率>25.0%）按出现频率由高到低依次为：怕热盗汗、手足心热、乳房胀痛、性情急躁、脉细数、大便干结、咽干口燥、潮热、多食肥甘、舌红少苔、抑郁、精神乏力、颧红、失眠多梦、舌红苔黄和口苦口干16种，且多为轻、中度证候，重度证候较为少见。结果见表1。

2.4 各证型的年龄段分布情况

216例ICPP女童中，阴虚火旺证、气血亏虚证和心肾不交证分布于不同年龄阶段。其中，阴虚火旺证多见于满7岁且不满8岁年龄段的ICPP女童（占58.50%），其次是满6岁且不满7岁年龄段（占23.13%）、满8岁且不满9岁年龄段（占10.88%）和<6岁年龄段（占7.48%）；气血亏虚证也多见于满7岁且不满8岁年龄段（占51.22%），其次是满8岁且不满9岁年龄段（占24.39%）、<6岁年龄段（占14.63%）、满6岁且不满7岁年龄段（占4.88%）和满9岁且不满10岁年龄段（占4.88%）；心肾不交证多见于满8岁且不满9岁年龄段（占89.29%），其次是满9岁且不满10岁年龄段（占7.14%）和满10岁及以上年龄段（占3.57%）。结果见表2和图3。

表1 216例特发性性早熟（ICPP）女童的常见中医证候及其分级情况 

3、讨论

中医无性早熟病名，根据其临床表现可归属于“月经先期”或“乳疬”等范畴。特发性性早熟（ICPP）患病的原因为先天禀赋不足、后天失养或生活社会环境影响。《小儿药证直诀》指出，小儿生理状态常呈现为肝有余而肾、脾不足的稚阴稚阳状态[17]。杨文庆等[18]对61例ICPP女童采用辨证与积分法对患病部位证素进行排序发现，肾、肝的出现频率始终高于脾、心、肺（P<0.05），而小儿常由饮食不当而使脾不足，因此，对ICPP的病因病机可以从肾、肝、脾三脏进行探究。《中医儿科临床诊疗指南性早熟（修订）》[16]指出，ICPP常出现的三大证型为阴虚火旺证、气郁化火证和湿热内蕴证。蒋梦霞等[19]认为，小儿常因肾虚、相火妄动而致阴虚火旺证；小儿肝常有余，肝火入络，肝气无法疏泄而致气郁化火证；小儿脾常不足，饮食失常，聚生痰湿，郁而化热，而致湿热内蕴证。本研究结果显示，海南省ICPP女童主要以阴虚火旺证为主（147例，占68.06%），其次为气血亏虚证（41例，占18.98%）及心肾不交证（28例，占12.96%）。黄正宏[20]的研究显示，在中国台湾地区ICPP女童中，阴虚火旺型、肝郁化火型和脾虚痰结型分别占52%、25%和15%。陆超元等[21]的研究显示，在上海地区的性早熟女童中，阴虚火旺型、湿热内蕴型和肝郁化火型分别占63.0%、19.6%和17.4%。由此可见，在不同地区，由于环境、气候、饮食习惯的变化，ICPP女童的中医证型分布特点有所不同。  

表2 216例特发性性早熟（ICPP）女童患者各证型的年龄段分布 

图3 216例特发性性早熟（ICPP）女童各证型的年龄段分布情况   

在中医证候方面，本研究结果显示，除主症外，海南省ICPP女童出现频率最多（频率>25.0%）的16种次症分别为怕热盗汗、手足心热、乳房胀痛、性情急躁、脉细数、大便干结、咽干口燥、潮热、多食肥甘、舌红少苔、抑郁、精神乏力、颧红、失眠多梦、舌红苔黄和口苦口干。其中，乳房胀痛、脉细数、咽干口燥是三证共有次症症状，怕热盗汗、手足心热、性情急躁、大便干结、潮热、多食肥甘、颧红和舌红少苔是阴虚火旺证和心肾不交证的共有次症症状，抑郁、精神乏力、失眠多梦、舌红苔黄和口苦口干是气血亏虚证和心肾不交证的共有次症症状。

在治疗方面，对于阴虚火旺证ICPP女童，医家[22,23]多建议采用知柏地黄丸、大补阴丸等治疗。其中，怀叶琴等[22]对50例阴虚火旺证ICPP女童以亮丙瑞林联合知柏地黄汤治疗，疗效达90%；刘瑾等[23]对该型ICPP女童以大补阴丸治疗，疗效达93.75%。对于气血亏虚证，本院常以炙甘草汤为主方，在理气药、清热药、健脾药、疏肝药间及同类药中配伍治疗ICPP女童，取得令人满意的疗效。炙甘草汤是张仲景治疗气血阴阳俱虚之“脉结代，心动悸”的千古名方，组方配伍法度严谨，诸药合用，阴阳双补，气血同调，共奏益气养阴、通阳复脉之功效，用于治疗气血亏虚证ICPP女童，可达到阴阳调和状态，从而促进ICPP患儿的康复[24]。

本研究结果还显示，在216例ICPP女童中，阴虚火旺证、气血亏虚证和心肾不交证分布于不同年龄阶段。其中，阴虚火旺证和气血亏虚证均多见于满7岁且不满8岁年龄段（占58.50%和51.22%），心肾不交证多见于满8岁且不满9岁年龄段（占89.29%）。此外，阴虚火旺证在满4岁且不满9岁年龄区间均有分布，并未在满9岁及以上的ICPP女童中发现。因此，对满4岁且不满9岁年龄区间的ICPP女童应关注是否为阴虚火旺证，尤其应重点关注满7岁且不满8岁年龄段的ICPP女童，并进行对应治疗。气血亏虚证在4～10岁年龄区间均有分布，应重点关注满7岁且不满8岁年龄段ICPP女童是否为气血亏虚证，并给予对应治疗。心肾不交证在满8岁及以上的年龄区间均有分布，因此，对满8岁及以上年龄区间的ICPP女童应关注是否为心肾不交证，并给予对应治疗。目前尚未有文献探讨ICPP女童各证型在不同年龄段的分布情况。本研究的相关探讨仅为海南省ICPP女童的中医证型分布情况，研究存在一定局限性，确切的结论有待进一步增加高质量样本及样本数量加以证实，从而为医护人员对ICPP女童的诊断及治疗提供参考依据。

综上所述，本研究分析了来自海南省216例ICPP女童的中医证型分布特点，结果显示，阴虚火旺证是海南省ICPP女童中最常见的中医证型，但是在临床证候中也兼有气血亏虚证和心肾不交证的表现。本研究结果有助于性早熟女童的早期临床症状观察以及疾病的早期诊断，从而为ICPP女童的临床辨证用药提供线索和依据。

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基金资助:海南省卫生健康行业科研项目(编号:21A200421);

文章来源:王铭,许文婷,黄靖涵.海南省特发性性早熟女童中医证型分布特点研究[J].广州中医药大学学报,2024,41(01):27-32.