胃癌是起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，是全世界发病率较高的恶性肿瘤之一[1]。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据显示，胃癌已成为全球发病率排名第五的癌症，而中国胃癌新发例数为48万，占全球新发病例的44%，胃癌是中国第三大高发恶性肿瘤，且发病率居高不下[2]。目前，手术和化疗是胃癌的首选治疗方法，但通常由于确诊时间较晚，预后较差。靶向治疗作为一种新型治疗方法，成功延长了预后，但部分患者在治疗过程中会出现一定程度耐药，且价格昂贵，加重了患者经济负担，中医药有望成为改善患者症状及预后的补充或替代药物[3]。

临床各家普遍认为脾胃虚弱是胃癌的根本病机，瘀血是胃癌的重要病理因素，中医药本着“邪实攻之，正虚补之”的原则确立了胃癌治法，活血化瘀法是祛邪的重要治法[4]。临床研究[5-8]表明，运用活血化瘀法防治胃癌具有提高临床有效率、延长生存期、减轻放化疗不良反应、提高生活质量与改善免疫功能等作用，但未经全面系统评价。本研究通过查阅国内外文献，对符合纳入标准的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）进行系统评价与分析。

1、资料与方法

1.1 资料来源

检索The Cochranne Library、PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）及万方数据服务平台等数据库，检索时间均从建库至2021年5月。中文检索词包括“胃癌”“胃恶性肿瘤”“中医药”“活血化瘀”“临床研究”“临床观察”“随机对照试验”；英文检索词包括：“Stomach cancer”“Gastric carcinoma”“Traditional Chinese medicine”“Yiqi Huoxue”“Supplementing Qi”“Activating blood circulation”“RCT”“Clinical trials”。

1.2 纳入标准

1）病理及临床确诊为中晚期胃癌；2）研究方式为临床随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，语言限定为中、英文；3）干预措施以口服活血化瘀方药（剂量、用法及疗程不限）为主，单用或联合西药治疗及其他非中医治疗，对照组采取西医基础治疗或无干预措施；4）结局指标为近期有效率、不良反应发生率、免疫功能改善、生活质量；5）组间均衡性好，性别、年龄、基本病情等均具有可比性。

1.3 排除标准

1）临床试验中受试者不符合诊断标准或诊断标准不明确及专家经验、病案报道、动物实验的研究；2）随机方法不正确，半随机或假随机；3）干预措施中使用中药成分不明确；4）统计学方法运用不恰当；5）结局指标不符合要求或不清楚及重复发表的文献。

1.4 资料提取

将检索到的文献导入文献管理软件NoteExpress进行管理。资料由两位独立研究者按照纳入、排除标准提取，各自独立评价，交叉核对，若存在意见分歧，则由第三方协商解决。提取资料包括：患者一般资料、干预措施、对照措施、中医治法、结局指标、不良反应等及文献标题、作者、发表日期、随机方式、各组纳入样本数、方法质量学信息等，汇总制成文献数据提取表。

1.5文献质量评价

纳入的RCT使用Cochrane风险偏倚评估工具，每篇文献有两名研究者分别进行单独评价，并对每一个条目作出评价（“low risk”“unclear risk”“high risk”），条目内容包括：1）随机分配方法是否正确；2）分配隐藏方案是否实施；3）盲法是否使用及使用是否正确；4）数据的完整性；5）选择性报告研究结果；6）其他来源偏倚等。如遇分歧由第三方协商判断。

1.6 统计学方法

采用R软件进行Meta分析。计数资料以比值比（odds ratio,OR）为效应量，连续型变量采用标准化均数差（standard mean difference,SMD）表示。当纳入研究间无异质性（P>0.1,I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析；当有异质性（P<0.1,I2>50%），采用随机效应模型进行Meta分析。异质性源于低质量研究时进行敏感性分析，对于不能合并的资料，进行定性描述和分析，发表偏倚采用漏斗图分析。

2、结果

2.1 文献筛选流程

根据检索策略共收集到相关文献763篇。将检索结果导入NoteExpress软件，初筛剔除重复文献105篇；详细阅读文题和摘要后剔除与本研究无关文献590篇；对于所剩文献阅读全文，排除58篇，最终纳入10篇RCT文献[9-18]。见图1。

图1 文献筛选流程和结果

2.2 纳入研究基本特征

纳入文献均为中文文献，发表时间为2010—2019年，共735例胃癌患者，纳入文献基本特征。见表1。

2.3 纳入研究偏倚风险

纳入的10篇文献均采用随机分组方法，其中阐明随机数字表法的有4篇[9,14,16-17],1篇[10]为随机密闭信封法，1篇[11]为随机抽签法，1篇[15]按照入院顺序，3篇[12-13,18]随机但未阐明具体随机方法；纳入10篇文献均未提及分配隐藏和盲法，故偏倚风险不清楚；1篇文献报告脱落退出，评价为高偏倚风险，其余文献未报告脱落退出，但统计的结局数据与入组数据一致，故评价为低偏倚风险；纳入10篇文献研究结果的报告与方法内容一致，故评价为低偏倚风险；其他偏倚风险主要针对基线资料是否应用统计描述进行评价，10篇均报告基线资料具有可比性，并进行了统计描述，评价其为低风险偏倚。见表2和图2。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评估

图2 纳入研究偏倚风险判断

2.4 近期疗效率

4项研究[9-10,15,18]观察了活血化瘀法治疗胃癌的近期有效率，各研究间不存在统计学异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示：观察组近期有效率优于对照组（OR=0.49,95%CI:0.28～0.85,P=0.01）。见图3。

2.5 临床总有效率

6项研究[11-14,16-17]进行了活血化瘀法治疗胃癌总有效率分析，各研究间不存在统计学异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示：观察组总有效率高于对照组（OR=0.43,95%CI:0.29～0.65,P<0.01）。见图4。

2.6 卡氏评分

4项研究[13,15,17-18]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者卡氏评分的影响，各研究间存在较高的异质性，故采用随机效应模型分析。结果显示：观察组卡氏评分高于对照组（SMD=1.42,95%CI:1.17～1.68,P<0.01）。见图5。

2.7 免疫指标改善情况

2.7.1 NK改善情况

仅2项研究[9,15]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者NK细胞的影响，各研究间同质性较好，用固定效应模型分析。结果显示，相较于单纯化疗，观察组NK水平高于对照组（SMD=0.79,95%CI:0.45～1.12,P<0.01）。见图6。

2.7.2 CD3改善情况

4项研究[12-14,17]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者CD3细胞的影响，各研究间存在较高异质性，故采用随机效应模型分析。结果显示：观察组CD3细胞明显高于对照组（SMD=1.68,95%CI:1.40～1.95,P<0.01）。见图7。

2.7.3 CD4改善情况

3项研究[12-14]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者CD4细胞的影响，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型分析。结果显示：观察组CD4细胞改善优于对照组（SMD=-0.45,95%CI:-0.73～-0.18,P<0.01）。见图8。

2.7.4 CD8改善情况

4项研究[12-14,17]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者CD8细胞的影响，各研究间存在较高异质性，故采用随机效应模型分析。结果显示：观察组CD8细胞高于对照组（SMD=-0.40,95%CI:-0.64～-0.15,P<0.01）。见图9。

2.7.5 CD4/CD8改善情况

仅2项研究[9,15]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者CD4/CD8比值的影响，各研究间同质性较好，故采用固定效应模型分析。结果显示：观察组CD4/CD8高于对照组（SMD=-0.52,95%CI:-0.85～-0.20,P<0.01）。见图10。

2.8 不良反应发生情况

2.8.1 白细胞下降情况

5项研究[9,15-18]比较了活血化瘀法治疗胃癌对白细胞下降的影响，各研究间存在较高异质性，故采用随机效应模型分析。结果显示：观察组白细胞下降改善优于对照组（OR=0.27,95%CI:0.17～0.41,P<0.01）。见图11。

2.8.2肝功能损害情况

5项研究[10,15-18]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者肝功能损害的影响，各研究间存在轻度异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示：观察组对肝功能的改善优于对照组（OR=0.44,95%CI:0.25～0.79,P<0.01）。见图12。

图3 活血化瘀法治疗胃癌的近期有效率

图4 活血化瘀法治疗胃癌的临床总有效率

图5 活血化瘀法治疗胃癌对卡氏评分的影响

图6 活血化瘀法治疗胃癌对NK细胞的影响

图7 活血化瘀法治疗胃癌对CD3细胞的影响

图8 活血化瘀法治疗胃癌对CD4细胞的影响

图9 活血化瘀法治疗胃癌对CD8细胞的影响

图1 0 活血化瘀法治疗胃癌对CD4/CD8比值的影响

图1 1 活血化瘀法治疗胃癌对白细胞的影响

图1 2 活血化瘀法治疗胃癌对肝功能的影响

2.8.3 消化道恶心呕吐反应情况

4项研究[9,14,16,18]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者消化道恶心呕吐发生情况的影响，各研究间存在轻度异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示：观察组对恶心呕吐的改善优于对照组（OR=0.43,95%CI:0.25～0.75,P<0.01）。见图13。

2.8.4 外周神经毒性情况

4项研究[9-10,15,17]比较了活血化瘀法治疗胃癌对患者外周神经毒性发生情况的影响，各研究间不存在异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示：观察组对外周神经毒性的改善优于对照组（OR=0.53,95%CI:0.29～0.96,P<0.05）。见图14。

图1 3 活血化瘀法治疗胃癌对消化道恶心呕吐反应的影响

图1 4 活血化瘀法治疗胃癌对外周神经毒性反应的影响

3、讨论

3.1 活血化瘀法治疗胃癌理论研究

中医学认为“久病必瘀”“久病入络”，瘀血阻滞是肿瘤发生的不可忽略的重要机制，曾统计12448例恶性肿瘤患者舌象，暗红及紫舌占53.44%，舌脉异常率为35.91%，以上二类舌象均是血瘀证的主证之一，几乎所有肿瘤患者均有血瘀证表现[18]。瘀血的同时，全身器官及细胞氧供不足，从而导致血管内皮生长因子大量分泌，新生血管因此得以形成，加速肿瘤发展，大体积肿瘤反过来加重缺氧程度，形成恶性循环[19]。

中医学认为胃癌的产生多归结于脾胃虚弱，并在多种病理产物的基础上联合饮食、情志等外邪作用共同致病。依据气与血的关系（气为血之帅，气行则血行）可知，气能行血，气能摄血。气行则推动血液在脉中运行周身，气虚推动无力或气滞阻碍血行，导致血滞脉中而不行，所生之瘀血为胃癌产生的病理基础，故胃癌患者普遍可见舌质血瘀征象。因此，在脾胃虚弱的基础上产生的“血瘀”是胃癌形成的关键环节，也是癌前病变形成与进展至胃癌的主要病理因素之一[20]。活血化瘀法是中医学中广泛应用的一种抗恶性肿瘤的方法，国外有关肿瘤高凝学说与中医血瘀理论有相似之处。有研究[21-22]表明，活血化瘀中药能抑制胃癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡、抑制胃癌细胞耐药和提高机体免疫力，对胃癌防治具有独特优势，并且与化疗、手术及靶向治疗相比，具有成本小、增效减毒、改善临床症状、提高生存质量等优点。故从理论而言，活血化瘀法是中晚期胃癌的重要治法。

3.2本研究结果分析

近年来，临床运用活血化瘀法联合化疗治疗中晚期胃癌疗效显著，本研究旨在对活血化瘀法联合化疗治疗中晚期胃癌的疗效进行Meta分析，遵循严谨的循证医学方法学，探讨其有效性和安全性。本研究从中医理论出发，对比活血化瘀法联合化疗与单纯化疗治疗胃癌的各项结果，结果表明：活血化瘀法联合化疗不仅能提高患者近期有效率及总有效率，而且能改善患者卡氏评分及免疫指标水平，减少患者不良反应发生率，具有一定优势，但对改善免疫指标CD8水平无优势。证实中医活血化瘀法联合化疗在总的临床疗效和安全性方面优于单纯西药化疗。其原因在于活血化瘀中药药理作用是多方面、多途径，如降低血小板黏附聚集性能、纤维蛋白原含量，增加纤维蛋白溶解、血流量，改善机体血液循环及机体高凝状态，使肿瘤细胞处于抗癌药物及机体免疫功能控制下，从而改善患者机体免疫功能和血液高凝状态，提高疗效[23]，本研究为临床应用中医药活血化瘀法联合化疗治疗中晚期胃癌提供了循证医学依据。

3.3 局限性

本研究仍存在一些不足，纳入的10篇RCT文献质量总体偏低，文献对研究设计方法、随机方法及分配隐藏方式的描述不够完整，且缺乏大样本、多中心RCT；研究样本量普遍偏小且大小不等，故存在不同程度偏倚。本研究涉及免疫指标CD8水平改善方面得出的结果与纳入统计原文献研究结果相反，相关研究结论有待进一步论证。

4、小结

中医活血化瘀法联合化疗治疗中晚期胃癌在提高胃癌患者近期有效率、总有效率、卡氏评分、免疫功能和改善患者不良反应发生等方面疗效显著。因此，中医药治疗中晚期胃癌，应重视活血化瘀法的使用，但由于纳入研究文献质量不高，患者例数较少，且大部分文献的方法学质量不高，未来仍需开展大样本、多中心的RCT加以证实，为临床更好地运用活血化瘀法治疗中晚期胃癌提供循证医学依据。

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基金资助:北京市自然科学基金面上项目(7212194);

文章来源:邵文博,李韬芝,周琼,等.活血化瘀法联合化疗治疗中晚期胃癌Meta分析[J].西部中医药,2024,37(09):91-96.