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艾灸对三阴性乳腺癌新辅助化疗患者T细胞亚群及生活质量的影响

2025-07-09 50 上传者：管理员

摘要：目的:观察艾灸对三阴性乳腺癌新辅助化疗患者T细胞亚群和生活质量的影响，探讨艾灸调控机体免疫功能提高生活质量的作用。方法:选取山东第一医科大学第二附属医院乳腺中心于2020年1月—2022年6月收治的116例三阴性乳腺癌患者，采用抽签法随机分两组，分别为观察组58例，对照组58例，均采用TAC方案化疗6个周期。观察组化疗同步选择足三里、三阴交、内关、神阙穴进行艾灸，每穴10 min, 1次/日，14次为1个疗程，1个疗程结束后休息7 d,再进行下一个疗程，共6个疗程。检测化疗前、后外周血αβT、γδT和NK细胞，进行Karnofsky评分。结果:观察组客观缓解率和病理缓解率分别为72.41%和44.83%;对照组客观缓解率和病理缓解率分别为63.79%和41.38%,观察组临床客观缓解率和病理缓解率略高于对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。与化疗前比较，新辅助化疗均影响两组患者外周血αβT、γδT及NK细胞，但观察组患者外周血αβT、γδT及NK细胞的变化差异无统计学意义（P>0.05）;对照组化疗后外周血CD+3、CD+4、γδT细胞明显减少，差异有统计学意义（均P<0.05）;化疗后对照组与观察组比较，差异亦有统计学意义（P<0.01）。两组患者化疗后KPS评分均下降，但观察组KPS评分治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）,对照组化疗前后KPS评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）,2组化疗后KPS评分比较，差异亦有统计学意义（P<0.05）。结论:艾灸能够显著改善机体的细胞免疫，拮抗化疗药物对乳腺癌患者αβT细胞和γδΤ细胞的杀伤作用，提高患者的生存质量。

关键词：
αβT细胞
三阴性乳腺癌
新辅助化疗
自然杀伤细胞
艾灸
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三阴性乳腺癌(triple-negativebrestcancer,TNBC)患者的人类表皮生长因子受体(HER-2)和雌､孕激素受体(ER､PR)均为阴性表达,占基底细胞样型乳腺癌的15%~20%[1]｡是一种特殊的分子亚型,异质性很高,内分泌和靶向治疗均无效[2]｡乳腺癌手术前的全身化疗即为新辅助化疗,通过新辅助化疗可以使达到临床缓解甚至病理缓解的病人获得更高的生存率,但化疗在对癌细胞杀伤的同时,免疫细胞如T细胞､NK细胞也会受到损伤,甚至其不良反应加剧免疫功能的损害,患者的生活质量也受到严重影响[3-4]｡

T淋巴细胞亚群作为机体重要的免疫细胞,分为αβT细胞和γδT细胞,在外周血存在一定的比例,若T细胞亚群比例紊乱,或功能异常,免疫功能被抑制,将发生免疫逃逸现象｡由于TNBC恶性程度高,会分泌大量免疫抑制因子,干扰机体淋巴细胞､T细胞及NK细胞形成,降低机体细胞免疫功能[5]｡中医艾灸疗法直接通过温热效应改善血液循环,通过经络的传导调整代谢紊乱,增强免疫功能[6]｡为拮抗化疗药物对乳腺癌患者免疫功能的损伤,本研究拟在进行新辅助化疗的同时,选取一定的穴位组方,进行艾灸治疗,期望能够拮抗化疗药物对TNBC患者T细胞亚群的损伤,维持并提高机体的免疫力及生活质量(Karnofsky功能状态),为保证乳腺癌的规范性治疗提供保障｡

1、临床资料

1.1一般资料2020年1月—2022年6月山东第一医科大学第二附属医院乳腺乳腺疾病诊疗中心收治的原发三阴性乳腺癌116例,均为女性｡抽签法随机分组;观察组58例,年龄26~65岁,平均年龄(45.23±2.12)岁;病灶直径3.2~7.6cm,平均(3.09±1.72)cm;TNM分期:Ⅱ期26例,Ⅲ期32例｡对照组58例,年龄25~65岁,平均年龄(46.17±3.03)岁;病灶直径3.6~7.2cm,平均(3.18±1.78)cm;TNM分期:Ⅱ期28例,Ⅲ期30例｡两组患者基线资料差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性｡本研究经山东第一医科大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准后实施(伦研批第2021-083)｡

1.2诊断标准所有患者均采用14G空心活检针(BARD公司)穿刺组织作为检测标本,石蜡包埋制片,HE染色及免疫组化检测｡乳腺癌的病理诊断､分子病理分型,严格按照《肿瘤病理诊断规范(乳腺癌)》[7]的标准｡

1.3纳入标准入组患者均行粗针穿刺,交由病理科医师,通过组织病理学诊断为乳腺浸润性导管癌;肿瘤最大径大于2cm,免疫组化检测:ER､PR､HER-2均表达为阴性,若HER-2(++)则通过荧光原位杂交技术(FISH)无扩增;明确诊断前未接受过其他抗肿瘤治疗,并且无全身转移;未接受过过任何局部及全身治疗;年龄18~75岁,Karnofsky评分均>90分;与患者充分沟通后,由患者和(或)家属签署知情同意｡

1.4排除､剔除及脱落标准

排除标准:接受乳腺癌各种手术后的患者;对化疗药物过敏者;意识障碍者;合并严重感染性疾病或其他疾病不能耐受化疗者;化疗依从性差或未能按时完成新辅助化疗者;接受过其他抗肿瘤治疗的患者;未签署知情同意书的患者｡

剔除及脱落标准:未能按时完成新辅助治疗者;病例记录不规范或有漏项､或没有详细检测记录者;使用其他禁忌药物或治疗方法,导致疗效评价困难或无法评价者;中途转其他治疗者｡

2、方法

2.1治疗方法

两组患者均按照乳腺癌诊疗指南[8]选择化疗方案,选择TAC方案进行术前新辅助化疗,西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20020543)75mg/m2;注射用环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H32020856)600mg/m2,盐酸多柔比星脂质体注射液(石药集团欧意药业有限公司,国药准字H201631780)35mg/m2｡化疗的第1天用药,21d为1个周期,共6个周期｡常规处理化疗引起的不良反应｡观察组在化疗的第1天,同时采用艾灸法进行干预,将艾柱(南阳仙草业有限公司)1条即为1壮,点燃艾柱后,在对应穴位依次施灸,每次1壮,时间控制在10min,以穴位局部温热感,但无灼热,局部皮肤颜色稍呈红晕为宜｡穴位主要选取内关(双侧)､三阴交(双侧)､足三里(双侧)､神阙,每穴10min,双侧穴位交替施灸,每日1次,1个疗程共14次｡2个疗程结束休息7d,然后开始下一个疗程,共6个疗程｡

2.2疗效标准

2.2.1临床疗效评估标准参照实体肿瘤临床疗效评价标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)[9],CR:所有目标病灶消失;PR:基线病灶长径总和缩小30%;PD:基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶;SD:基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD｡化疗6周期后进行疗效评价,使用乳腺超声或(和)钼靶)检测评估,每位患者化疗前后由同一个技师,采用同一方法测量,记录可以测量靶病灶的最大径线｡临床客观缓解率(ORR)为CR+PR,临床无效为SD+PD｡

2.2.2病理疗效评估标准新辅助治疗前后采用Miller-Payne系统(MP)[10]评估,共分为5级｡1级(G1):癌细胞总量总体未减少;2级(G2):癌细胞减少不超过30%;3级(G3):癌细胞减少30%-90%;4级(G4):癌细胞减少超过90%;5级(G5,pCR):瘤床未见浸润癌细胞(允许原位癌存在),病理学完全缓解

2.3观察指标

2.3.1αβT和γδT细胞化疗前､化疗结束后采集两组病人空腹静脉血,流式细胞仪(BDFACSCalibur,美国)检测T淋巴细胞亚群αβT细胞､γδT细胞及自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK细胞)细胞,检测试剂均购于Biolegend公司｡

2.3.2生活质量评分化疗前､化疗结束后进行Karnofsky(卡氏,KPS百分法)功能状态评分[11]｡

2.4统计学方法计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法;等级资料采用Riddit分析;以(x±s)表示计量资料,符合正态分布者比较采用t检验,非正态分布者采用秩和检验｡统计学软件SPSS22.0,P<0.05为差异有统计学意义｡

3、结果

3.1两组乳腺癌患者临床客观缓解率及病理缓解率比较两组患者均有不同程度的获益,观察组临床客观缓解率和病理缓解率略高于对照组,但差异均无统计学意义(P>0.05),结果见表1~表2｡

表1两组患者临床客观缓解率比较(例)

表2两组患者病理缓解率比较(例)

3.2两组乳腺癌患者治疗前后外周血αβT､γδT､NK细胞变化见表3｡

表3两组患者治疗前后外周血αβT､γδT､NK细胞比较(x±s)

3.3两组乳腺癌患者治疗前后生活质量比较见表4｡

表4两组患者治疗前后KPS评分比较(x±s,分)

4、讨论

三阴性乳腺癌因其独特的生物学行为,术后复发率高､预后和生存质量较差｡术前新辅助化疗能够提高疗效,亦可以避免无效和(或)低效的化疗,还可以通过化疗缩瘤降期,将部分不可手术的病例转变成可手术的病例,提高保乳､保腋窝的概率,并检验对化疗药物是否敏感,为乳腺癌术后的精准辅助化疗提供决策;因此新辅助化疗已成为早期乳腺癌治疗的重要模式,大多数Ⅱ､Ⅲ期TNBC患者优选治疗模式,患者可获得更长的生存期｡但常规化疗药物大多属于细胞毒性药,除杀伤体内癌细胞外,对机体的正常细胞也会造成损伤,免疫功能和抗肿瘤能力亦被削弱,导致肿瘤的免疫逃逸;因此探讨新辅助化疗对乳腺癌患者机体免疫功能状态及其变化规律的影响,寻找化疗与免疫功能的最佳契合,是临床急需解决的问题｡

外周血T淋巴细胞比例及活化程度对机体的细胞免疫状态起重要作用,当T细胞亚群的数量和功能遭到破坏时,可导致机体免疫功能损伤而紊乱｡由于T淋巴细胞亚群是抗肿瘤细胞免疫的重要组成部分,其介导的特异性免疫反应,与乳腺癌的发生､发展､转移､预后关系密切[12]｡T细胞主要分为αβT和γδΤ细胞,αβT细胞包括CD+3､CD+4､CD+8细胞亚群,γδT细胞与其相反,却常不表达CD+4和CD+8,是一种特殊的免疫细胞,可以连接适应性免疫和天然免疫,γδΤ细胞被激活后,对于肿瘤细胞发挥细胞毒样作用｡课题组从乳腺组织分离出γδT细胞,并且发现不同亚型的乳腺癌其γδT细胞浸润不同,而γδT细胞与乳腺癌临床病理有关,并关系到三阴性乳腺癌患者的预后生存[13]｡T细胞亚群包括αβT､γδT细胞,激活后起到抵抗肿瘤细胞的作用｡NK细胞与T细胞不同,约占外周血中PBMC的5%~10%,不需要预先致敏,可以异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞,在骨和淋巴结也有活性NK,但低于外周血｡NK细胞同样作为人体免疫系统的一部分,探讨其抗肿瘤效应也是近年来研究的重点｡

本研究应用的化疗方案出自乳腺癌诊疗指南,是乳腺癌新辅助治疗的标准方案｡选取多柔比星脂质体､多西他赛和环磷酰胺组成,由于多柔比星脂质体的应用,尽管减轻了化疗导致的心脏损伤,提高了pCR[14],但仍然杀伤了机体的免疫细胞,同时对病人的生活质量产生影响｡本文结果可见,经过新辅助化疗后,对照组患者比化疗前CD+3､CD+4､γδT细胞下降(均P<0.05),NK细胞轻度升高但无统计学意义(P>0.05),CD+8细胞比例升高以及KPS评分下降(均P<0.05)｡观察组在新辅助化疗的同时,增加艾灸疗法,可拮抗化疗药物所导致的CD+3､CD+4､γδT细胞降低,对比单纯新辅助化疗的对照组有显著性差异(P<0.05);艾灸还可保证乳腺癌病人的生活质量,KPS评分与对照组比较有显著性意义(P<0.05)｡

艾灸疗法为我国特色的传统外治法之一,广泛用于各类疾病防治｡足三里为足阳明胃经合穴,胃之下合穴,灸之可调补脾胃､生化气血､强壮机体;内关穴是临床常用穴位,有安神宁心､理气止痛的功效,归属手厥阴心包经;三阴交是足太阴脾经､足厥阴肝经和足少阴肾经的交会之处,既可补脾益气生血,又能调肝补肾,培补先天,平衡阴阳;神阙穴培元固本､和胃理肠｡艾灸的温热效应作用能够增强药物在穴位的透皮吸收,艾叶本身即有温经止血,散寒止痛,祛湿止痒的作用,所以艾灸发挥穴､药和灸的联合效应[15]｡研究表明艾灸能够调控血清外泌体对乳腺癌起到辅助治疗作用,还可能通过下调炎症因子的表达,介导JAK-STAT通路的信号传导,起改善癌因性疲劳的作用[16-17]｡针对乳腺癌的新辅助治疗,笔者从提高机体免疫和生活质量为切入点,采取穴位艾灸配合新辅助方案治疗三阴性乳腺癌,可拮抗化疗药物对部分αβT､γδΤ及NK细胞的损害,改善病人体质的Karnofsky评分,提高生存质量｡

参考文献:

[5]刘超,杨丽萍,程红,等.新辅助化疗初期局部进展期乳腺癌患者T淋巴细胞亚群水平变化及其意义[J].实用癌症杂志,2019,34(4):627-643.

[6]胡婵娟,汪永坚.艾灸联合穴位贴敷防治乳腺癌化疗期胃肠道反应临床观察[J].上海针灸杂志,2016,35(10):1219-1221.

[7]杨文涛,薛卫成,卞修武,等.肿瘤病理诊断规范(乳腺癌)[J].中华病理学杂志,2016,45(8):525-528.

[8]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2018.V1[M].北京:人民卫生出版社,2018:60-62.

[10]《乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识》编写组.乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识[J].中华病理学杂志,2015,44(4):232-236.

[12]孟令国,魏昌然,王莹,等.乳康饮对乳腺癌患者αβT和γδT细胞的调控及生活质量的影响[J].世界中西医结合杂志,2022,17(8):1634-1639.

[15]张鼎,黄烈弥,桂星花,等.冬病夏治温针灸治疗脾胃虚寒型胃痛临床研究[J].陕西中医,2021,42(4):527-530.

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[17]李丹,胡凯文,韩丽,等.艾灸对癌性疲劳小鼠JAK-STAT信号通路的影响[J].环球中医药,2022,15(5):725-730.

基金资助:国家自然科学基金项目(82274538);山东省自然科学基金项目(ZR2020MH357); 山东省中医药科技项目(2021Z045);泰安市科技创新发展项目(2020NS092);

文章来源:王莹,张明,李湘奇.艾灸对三阴性乳腺癌新辅助化疗患者T细胞亚群及生活质量的影响[J].中国中医药科技,2025,32(04):626-629.