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补阳还五汤加减缓解晚期三阴性乳腺癌化疗相关周围神经毒性的疗效观察

2025-08-09 53 上传者：管理员

摘要：目的探讨补阳还五汤加减联合化疗治疗晚期三阴性乳腺癌(TNBC)的临床效果及安全性。方法收集2021年1月至2024年1月中日友好医院确诊晚期TNBC并行化疗的162例住院患者的临床资料进行回顾性分析。根据治疗方案的不同分为单纯化疗组(采用白蛋白结合型紫杉醇、优替德隆或卡培他滨标准方案化疗)和中西医结合治疗组(采用补阳还五汤加减联合标准化疗),各81例。观察患者治疗后2组的临床疗效、不良反应及疼痛方面的生存质量。结果中西医结合治疗组疾病稳定比例和疾病控制率均高于单纯化疗组[24.5%(19/81)比12.3%(10/81)、69.1%(56/81)比50.6%(41/81)](均P<0.05)。中西医结合治疗组无进展生存期长于单纯化疗组[(4.6±1.9)个月比(4.0±1.6)个月](P<0.05)。治疗3个月随访时中西医结合治疗组周围神经毒性治疗总有效率高于单纯化疗组[91.8%(45/49)比90.8%(59/65)](P<0.05)。末次化疗后及3个月随访时中西医结合治疗组疼痛数字评分量表评分均低于单纯化疗组[(1.2±0.8)分比(2.9±1.0)分、(1.4±0.7)分比(2.5±1.2)分](均P<0.05)。结论补阳还五汤加减联合化疗治疗晚期TNBC具有较好的临床效果，同时明显降低化疗相关周围神经毒性、提升晚期TNBC患者的生存质量。

关键词：
三阴性乳腺癌
化疗
流行病学
益气活血法
补阳还五汤
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据2020年流行病学统计，乳腺癌的发病率高居恶性肿瘤首位，成为全球发病率最高的癌种［1］;而中国女性在全球女性乳腺癌中的占比呈逐年增加趋势［2］。乳腺癌的预后与发现的早晚、治疗方法及不同病理分子分型都密切相关，晚期乳腺癌的临床治愈率、总生存期都大大下降，治疗以提高生存质量及延长生存期为主要目标，因此采用中西医结合的优化治疗策略可以缓解患者的临床症状，提高治疗依从性及舒适度。三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种特殊亚型，是指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2(HEＲ-2)表达均为阴性的乳腺癌［3］。TNBC因其特殊分子分型，对内分泌治疗及抗HEＲ-2靶向治疗均不敏感，临床治疗方法多为传统化疗或免疫治疗，免疫治疗因其大规模临床研究目前尚不完善，且药物可及性等因素影响较多，目前应用未普及，导致TNBC患者化疗耐受性差，复发转移率较高、进展快、预后差。

含蒽环和紫杉醇类药物的化疗方案为TNBC治疗两大基石，卡培他滨、优替德隆均为临床诊疗指南推荐的化疗方案，白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨、优替德隆用药后均容易出现周围神经损伤，包括肢端麻木、疼痛等症状，其药物不良反应主要为周围神经毒性［4-6］。TNBC患者反复化疗后身体耐受性下降，配合传统中医治疗可以发挥辅助抗肿瘤及减轻副反应的特色;白蛋白结合型紫杉醇、优替德隆、卡培他滨等主要副反应为周围神经毒性等;益气活血法是乳腺癌中医治疗中辨证分型的一种，其代表方剂为补阳还五汤，通过补气活血疏通经络而起到抗瘤及减缓化疗不良反应的作用［7］。本研究回顾性分析了162例晚期TNBC患者分组后采用不同治疗策略的临床疗效及安全性，及化疗相关周围神经毒性的改善情况，旨在探索中西医结合疗法防治TNBC的特色与优势，为临床应用提供相关依据。

1、对象与方法

1．1对象

收集2021年1月至2024年1月中日友好医院中西医结合肿瘤内科、普外科、中医科确诊晚期TNBC并行化疗的162例住院患者的临床资料进行回顾性分析。根据治疗方案的不同分为单纯化疗组(采用白蛋白结合型紫杉醇、优替德隆或卡培他滨标准方案化疗)和中西医结合治疗组(采用补阳还五汤加减联合标准化疗)，各81例。本研究经中日友好医院临床研究伦理委员会批准(2022-KY-120-1)，豁免患者知情同意。

1．2诊断标准

经病理或细胞学诊断为TNBC，和/或有影像学证实。根据《常见恶性肿瘤诊治规范》及国际抗癌联盟的TNM分期标准［8］，所有患者均为晚期患者，临床TNM分期Ⅲ期及以后。

1．3纳入与排除标准

纳入标准:①符合晚期TNBC的诊断标准;②接受过抗肿瘤化疗方案治疗(含白蛋白结合型紫杉醇、优替德隆或卡培他滨药物);③年龄18～80岁;④自愿接受观察并遵照随访方案的患者。

排除标准:①当时正在接受其他中医治疗或接受过中医治疗处于药物洗脱期内者;②合并西医抗周围神经毒性药物治疗者;③合并严重的其他内科疾病或体质严重虚弱者;④不愿意按医师安排的方案进行治疗者。

1．4相关资料收集

收集的相关临床资料包括年龄、性别、发病时间、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、数字评分量表(NＲS)评分、肿瘤分期、分子分型、化疗方案、化疗剂量、化疗周期、化疗线数、中医方剂、实验室检查及影像学检查资料等内容。

1．5具体治疗方法

所有患者均为标准方案化疗，每2个化疗周期行疗效评价，并且未进行化疗相关周围神经毒性的西医预防处理措施。白蛋白结合型紫杉醇剂量按照260mg/m2进行计算，并分为第1天、第8天用药;优替德隆剂量按照30mg/m2进行计算，第1～5天用药;卡培他滨剂量按照1000mg/m2进行计算，第1～14天用药;均为每21天为1个化疗周期。补阳还五汤药物组成为黄芪30g、当归10g、赤芍10g、地龙10g、川芎10g、红花10g、桃仁10g，根据患者辨证及临床主诉可适当增加2～3味药物。整个化疗周期持续用药，化疗结束后继续服药3～6个月。

1．6疗效评价

每2个化疗周期后进行疗效评价，依据实体瘤疗效评价标准1.1版［9］分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。每2个周期化疗后进行影像学检查评估疗效，直至肿瘤进展。客观缓解率(OＲＲ，%)=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%，疾病控制率(DCＲ，%)=(完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数)/总例数×100%。无进展生存期指从化疗开始至疾病进展的时间。化疗周围神经毒性分级依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版［10］分为0～4级。毒副反应缓解临床疗效评价按世界卫生组织制定的抗癌药急性亚急性毒副反应的标准，分级下降3级及以上为完全缓解，下降2级为显效，下降1级及以上且不足2级为有效，无下降甚至增高为无效［11］。疼痛程度采用NＲS评分评价，范围为0～10分，其中0分代表“无痛”，10分代表“最痛”，由患者选择0～10分之间的一个数字表达自身疼痛程度［12］。

1．7随访

化疗6个周期结束后门诊或电话随访患者的临床疗效、化疗相关周围神经毒性缓解程度及生存质量等，随访时间为3～24个月，无失访病例。

1．8统计学方法

采用Epidata软件进行数据录入与管理，双人录入校对后数据库进行锁定。原始数据用Excel表格记录。采用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验;计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2．1一般资料

本研究162例晚期TNBC患者均为女性。单纯化疗组20～40岁、＞40～50岁、＞50岁分别有6、35、40例，ECOG评分0～1分、2～3分、＞3分分别有56、19、6例，化疗周期≤6个、＞6个分别有64、17例，肿瘤分期Ⅲ、Ⅳ期分别有28、53例，化疗线数≤3线、＞3线分别有75、6例，中西医结合治疗组20～40岁、＞40～50岁、＞50岁分别有7、32、42例，ECOG评分0～1分、2～3分、＞3分分别有51、22、8例，化疗周期≤6个、＞6个分别有65、16例，肿瘤分期Ⅲ、Ⅳ期分别有31、50例，化疗线数≤3线、＞3线分别有73、8例;2组年龄分布、ECOG评分分布、化疗周期、肿瘤分期及化疗线数比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)。

2．2临床疗效评价

中西医结合治疗组疾病稳定比例和DCＲ均高于单纯化疗组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。中西医结合治疗组无进展生存期长于单纯化疗组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。患者的生存曲线见图1。

2．3化疗相关周围神经毒性疗效评价

单纯化疗组发生1、2、3级周围神经毒性分别有16、36、13例，周围神经毒性发生率为80.2%(65/81);中西医结合治疗组发生1、2、3级周围神经毒性分别有14、26、9例，周围神经毒性发生率为60.5%(49/81);中西医结合治疗组周围神经毒性发生率低于单纯化疗组，差异有统计学意义(χ2=5.560，P=0.035)。治疗3个月随访时周围神经毒性经单纯化疗组完全缓解8例、显效33例、有效18例、无效6例，总有效率90.8%(59/65);中西医结合治疗组完全缓解6例、显效32例、有效7例、无效4例，总有效率91.8%(45/49);中西医结合治疗组周围神经毒性治疗总有效率高于单纯化疗组(χ2=4.003，P=0.046)。

2．4疼痛方面的生存质量

化疗前中西医结合治疗组与单纯化疗组NＲS评分差异无统计学意义［(3.5±1.2)分比(3.5±1.2)分］(t=1.787，P=0.545)。末次化疗后及3个月随访时中西医结合治疗组NＲS评分均低于单纯化疗组［(1.2±0.8)分比(2.9±1.0)分、(1.4±0.7)分比(2.5±1.2)分］(t=2.973、P=0.026，t=2.810，P=0.029)。

表1晚期三阴性乳腺癌患者单纯化疗组和中西医结合治疗组临床疗效比较

图1晚期三阴性乳腺癌患者单纯化疗组和中西医结合治疗组随访6个月的生存曲线

3、讨论

乳腺癌已成为全球发病率第一的恶性肿瘤，随着新型内分泌治疗药物和抗HEＲ-2治疗药物(如抗体药物偶联物类药物)的不断进展，乳腺癌患者整体生存率得以不断提升，但在所有乳腺癌亚型中，TNBC患者的临床生存期和治愈率仍然不尽如人意，TNBC的发病率占所有乳腺癌的15%～20%，且大部分病情进展较快，容易转移，复发率高［13］。临床共识已将紫杉醇类药物、优替德隆、卡培他滨等作为TNBC基础化疗方案可选药物，但是这类药物有共性的不良反应即为周围神经毒性，严重干扰了患者生存质量，严重的导致化疗剂量减量或化疗方案的中断［14-16］。

“邪之所凑，其气必虚”，中医经典理论认为“气虚血瘀”是乳腺癌患者的主要中医证型，“益气活血法”辨证论治是乳腺癌治疗的精髓［17-18］。而化疗导致的周围神经损伤归于中医学的“痹证”“络病”等范畴。清代医家王清任反复强调:“气虚血瘀，血液不能达于四末，筋脉失去濡养，故肢体麻木不仁”，因此创立了益气活血的代表方剂补阳还五汤［19］。以此为基础进行原方应用或适当加减，可以起到辅助抗肿瘤及减轻化疗相关毒副反应的现代应用优势［20］。补阳还五汤中君药为生黄芪，黄芪补气，其有效成分黄芪甲苷Ⅳ可降低蛋白激酶B磷酸化，对TNBC细胞的增殖迁移起到抑制作用并影响磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/Ｒas相关C3肉毒菌素底物1/丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路的多个作用环节［21］;当归养血活血为臣药，当归有效成分可以造血、软化血管、辅助抗肿瘤;川芎、赤芍、桃仁、红花四药同用，重在活血化瘀，地龙善于通经活络，共为佐药;诸药合用，补气活血、化瘀止痛、温经通络。本研究中益气活血的联用对TNBC患者的临床疗效起到了增效的作用，临床无进展生存期、DCＲ、OＲＲ均有获益。

白蛋白结合型紫杉醇、优替德隆、卡培他滨等化疗药物临床应用相关不良反应主要为周围神经毒性，药物研究及临床报道其总体发病率为73%，3级以上周围神经病变发生率为10%～15%，与剂量相关［22］。临床表现主要围绕在四肢末端或周围神经末梢疼痛、麻木、酸痛、胀感，临床指南目前无完全缓解的药物推荐，西医治疗可选弹力袜及手套、口服加巴喷丁或普瑞巴林［23］。本研究发现，中西医结合治疗组治疗后81例患者周围神经毒性总体发病率为60.5%，低于单纯化疗组(P＜0.05);可缓解化疗药物导致的瘀血阻络而引起的周围神经毒性的临床症状，保障化疗的顺利进行。

中西医结合疗法对于晚期TNBC患者的治疗可以起到增效减毒的作用，中药生黄芪、党参、当归等均可以起到调节人体免疫微环境以及提高生存质量的作用，有学者研究发现TNBC患者的免疫机能状况与化疗疗效密切相关，肿瘤微环境对TNBC患者疾病进展及预后起着重要作用［24］。流行病学显示晚期转移性TNBC预后较其他类型乳腺癌差、恶性程度高、复发后生存率低，本研究观察到补阳还五汤加减联合化疗综合治疗后患者OＲＲ、DCＲ及无进展生存期均取得了较好获益，同时患者的疼痛NＲS评分明显下降，3个月随访后的生存质量差异依然有统计学意义，说明对于晚期TNBC患者，化疗联合中医治疗对提高治疗耐受性有一定帮助。

晚期肿瘤治疗的主要目标为延长生存时间、提高生活质量，补阳还五汤具有益气活血、健脾和胃、固护正气、通经活络的作用，改善晚期乳腺癌化疗患者的临床疼痛症状及提高治疗依从性。本研究结果显示以补阳还五汤为基础的中医治疗联合化疗较传统化疗方案可显著改善晚期转移性TNBC的临床疗效，降低治疗相关不良反应及周围神经毒性，提高患者耐受性及近期临床疗效，我们后续将对本中西医结合治疗方法通过大规模临床随机对照观察进一步深入探讨。

参考文献:

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[7]中华中医药学会血液病分会,中国民族医药学会血液病分会,中国中西医结合学会肿瘤专业委员会,等.恶性肿瘤中医维持治疗专家共识[J].北京中医药大学学报,2024,47(1):141-148.

[17]周飘,杜全宇,王飞.益气活血类中药复方干预恶性肿瘤血行转移机制的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(1):226-233.

[18]李灵生,张印,黎发根,等.补肾益气方对乳腺癌化疗后骨髓抑制及免疫功能影响的临床研究[J].中国医药,2024,19(10):1531-1535.

[19]曹杰,张俊,李枋霏,等.加味补阳还五汤联合针刺放血治疗奥沙利铂化疗后外周神经毒性疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2024,33(22):3096-3100,3106.

基金资助:国家自然科学基金(82174134);北京市朝阳区重点专科名老中医工作室建设项目(2024-ZX-008);北京癌症防治学会“癌症预防与诊治科研基金”(IZ学研字2022-1006);中日友好医院高水平医院临床业务费专项临床研究项目(2022-NHLHCRF-LX-02)~~;

文章来源:苏菲,娄彦妮,程志强,等.补阳还五汤加减缓解晚期三阴性乳腺癌化疗相关周围神经毒性的疗效观察[J].中国医药,2025,20(08):1233-1237.a