胃癌是一种高发的恶性肿瘤,根据GLOBOCAN最新发布的数据,2020年全球胃癌人数达到108.9万人,位居恶性肿瘤排名第5,并且有研究预测2040年胃癌的发病率将会更高[1-2]。肿瘤微环境中的代谢紊乱是肿瘤形成的决定性因素,也是消化道癌发生的基础,其中参与葡萄糖代谢的蛋白质和代谢中间产物在肿瘤发展过程中发生显著变化[3]。在胃癌发生期间,肿瘤细胞通过葡萄糖代谢重编程以适应肿瘤微环境的变化并满足其自身生长和增殖的需求,其通常通过糖酵解途径,而不是线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)途径获得三磷酸腺苷(ATP)[4]。糖酵解过程允许肿瘤细胞即使在有氧条件下也能将大量丙酮酸转化为乳酸,从而为细胞提供能量[5]。有氧糖酵解是肿瘤细胞增殖、生长和侵袭的关键环节,阐明胃癌中的葡萄糖代谢重编程过程,对于揭示胃癌的发生发展机制以及发现新的治疗靶点具有极其重要的意义。

中草药以其安全低毒、多靶点作用和多途径干预的特点,在抗击胃癌的复发、转移以及耐药性问题上发挥着重要作用。近年来,通过调节葡萄糖代谢重编程抑制胃癌的发生发展已经成为中医药防治胃癌领域的新热点。本文梳理了中药活性成分以及中药复方在调节胃癌葡萄糖代谢重编程方面的研究进展,对胃癌葡萄糖代谢重编程的特点及其调控机制进行综述,以期为胃癌的治疗寻找新的靶点,并为后续研究提供参考。

1、胃癌的葡萄糖代谢重编程

代谢紊乱已被证实为消化道癌症发展的基础[6]。胃癌细胞通过葡萄糖代谢重编程转变为以“糖酵解为主”的代谢模式,从而促进其存活和转移,其主要特征是葡萄糖的大量摄取和乳酸的大量产生。在肿瘤细胞内,糖酵解过程的速率显著高于正常体细胞,其比值可超过200倍。即使在氧气供应充足的环境中,糖酵解途径生成的丙酮酸也不会通过三羧酸循环进行有氧代谢,而是在乳酸脱氢酶(LDH)的作用下转化为乳酸[7]。有氧糖酵解在癌细胞中的作用是促进其快速摄取和消耗葡萄糖,并产生ATP以满足能量需求。这一过程中产生的大量乳酸通过单羧酸转运蛋白(MCT)被转运到细胞外,从而在细胞外形成酸性环境。这种酸性环境有利于癌细胞增强免疫逃逸能力,加快增殖速度,并提升其侵袭性和转移潜力[8-9]。此外,乳酸通过影响血管内皮细胞的功能,促进了新血管的生成,这为肿瘤的发展和转移提供了有利条件。葡萄糖代谢重编程作为肿瘤生物学中的一个关键环节,现已被确认为肿瘤的第八大特征[10]。

多项研究已经证实,胃癌的发生和发展与葡萄糖代谢重编程有着密切的联系。幽门螺杆菌感染被认为是胃癌发生的关键因素之一。这种感染会导致胃癌细胞内活性氧(ROS)的水平上升,进而提高低氧诱导因子(HIF)-1α的水平,最终促进了胃癌细胞中进行的有氧糖酵解过程[11]。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)与胃癌的发展有着密切的联系。在胃癌组织中,高表达的HDAC1通过增强HIF-1α的活性促进了有氧糖酵解的过程[12]。GHET1-ORF编码的线粒体微肽(GOMP)可以通过调节线粒体的OXPHOS过程来影响胃癌细胞的代谢,进而促进胃癌的增殖和转移[13]。因此,通过干预葡萄糖代谢重编程治疗胃癌显示出了巨大的潜力。

2、胃癌葡萄糖代谢重编程的关键酶

葡萄糖代谢重编程过程主要分为有氧糖酵解途径和OXPHOS途径。在有氧糖酵解途径中,己糖激酶2(HK2)、磷酸果糖激酶(PFK)-1和丙酮酸激酶M2型(PKM2)是关键的酶。而在OXPHOS途径中,线粒体复合物扮演着关键角色。这些酶在胃癌细胞的代谢过程中发挥着重要的作用。

2.1 HK2

在有氧糖酵解的初期阶段,HK承担着速率限制酶的角色,其功能在于催化葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸[14]。该酶家族包含四种主要的亚型,分别为HK1、HK2、HK3和HK4。其中,HK2的表达在多种恶性肿瘤中显著增加,并与有氧糖酵解的增强密切相关。特别是在预后较差的胃癌病例中,HK2的过度表达是一个常见的现象[15]。与其他亚型相比,HK2在促进有氧糖酵解的过程中表现出更高的效率[16]。HK2的表达受到多种信号传导途径和转录因子的调控,这些调控因素包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/HIF-1α信号轴、β-连环蛋白/c-Myc信号通路、信号传导和转录激活因子(STAT)3因子以及mi R-199a等[17-20]。干细胞因子SALL4通过上调HK2的表达,促进了胃癌细胞中糖酵解水平的增加和乳酸盐的产生,并提高了LDH的活性[21]。单胺氧化酶A是一种主要定位于线粒体的酶,其在胃癌细胞中的表达水平显著上调。单胺氧化酶A通过促进HK2表达和抑制丙酮酸脱氢酶的活性,推动胃癌细胞依赖有氧糖酵解来产生能量,从而支持肿瘤生长[22]。鉴于HK2在胃癌发展中扮演的关键角色,其被认为是开发胃癌新疗法的非常有前景的代谢靶点。

2.2 PFK-1

在有氧糖酵解的代谢途径中,PFK-1是第二种关键的限速酶,其负责催化果糖-6-磷酸转化为果糖-1,6-二磷酸的过程,这一步骤需消耗ATP[23]。在哺乳动物体内,PFK-1以三种不同的亚型存在:肌肉型(PFK-M)、血浆型(PFK-P)和肝脏型(PFK-L)。这些亚型在不同组织中的表达各有差异,这与它们各自的能量代谢需求特性紧密相关[24],PFK-1活性的增强有助于促进癌细胞中的有氧糖酵解,进而推动其增殖[25]。此外,果糖-2,6-二磷酸是PFK-1的一种高效的变构激活剂,它由PFKFB3催化的F-6-P转化而来,即使在ATP存在下也可以增加PFK-1活性[26]。特异性的抑制PFK-1能够显著阻碍胃癌SGC-7901细胞的增殖,并抑制体内肿瘤的生长[27]。因此,将PFK-1作为治疗胃癌的分子靶点具有潜在的临床应用价值。

2.3 PKM2

在有氧糖酵解过程中,丙酮酸激酶(PK)是关键的末端酶,它负责催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸,并在此过程中产生ATP。PK存在四种不同的亚型:肝型(PKL)、红细胞型(PKR),以及肌肉同工酶的M1和M2型(PKM1和PKM2)。这些亚型在不同的组织中特化表达,以满足各自组织特有的代谢需求[28]。在这些亚型中,PKM2在多种癌细胞中的表达水平显著升高,并且与不良的临床预后密切相关[29]。HIF-1α、PI3K/m TOR和PPAR-γ等信号通路均能够增强PKM2的表达,这些通路通过影响糖酵解和细胞代谢,进而促进肿瘤细胞的生长[30]。研究表明,PKM2在胃癌组织中的表达水平上升,并且与肿瘤的大小、侵袭的深度以及淋巴结转移等临床参数有着密切的联系[31-32]。在胃癌细胞中,PKM2的表达与E-钙黏蛋白水平和ERK1/2磷酸化状态相关联,这暗示PKM2在EGFR信号通路激活下的细胞迁移和侵袭过程中起关键作用[33]。基于这些发现,PKM2被视为治疗胃癌的一个潜在治疗靶点。

2.4 线粒体复合物

OXPHOS代谢途径能够满足生物体的能量需求,以ATP的形式提供能量,并且通过从葡萄糖中收集碳原子来支持大分子的合成,从而成为分解代谢和合成代谢的核心。线粒体OXPHOS系统由线粒体电子传递链的四个核心蛋白复合物(即复合物I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)以及ATP合酶(通常称为复合物V)构成[34]。在这四个核心复合物中,电子通过一系列氧化还原反应依次传递,最终实现化学能向ATP的转换,为多种生物体组织的正常功能提供必需的能量。通过降低这些复合物的活性,可以影响线粒体的功能,减少ATP的产生,并导致ROS的产生和积累,这些变化进而影响肿瘤细胞的生长、凋亡和迁移。一些线粒体复合物的抑制剂已在多项临床试验中显示出其疗效[35-36]。因此,线粒体复合物也是治疗胃癌值得关注的靶点。

3、中医药对胃癌葡萄糖代谢重编程的调控

通过梳理中药活性成分及中药复方在靶向调控胃癌葡萄糖代谢重编程方面的研究,发现其主要通过调节有氧糖酵解途径发挥作用。因此,本文主要总结了调节有氧糖酵解途径的相关研究。经过分析归类,中医药主要通过调控PI3K/Akt通路、HIF-1α、C-Myc和非编码RNA干预糖酵解相关酶的活性,调节胃癌细胞有氧糖酵解代谢过程,进而抑制胃癌的发生发展。

3.1 PI3K/Akt通路

PI3Ks信号传导途径在调控肿瘤细胞的增殖、存活和糖类代谢等方面发挥着至关重要的作用。PI3Ks包括三种主要类型的脂质激酶:I类(包括Ia和Ib)、Ⅱ类和Ⅲ类[37]。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,能够被PI3K直接激活[38]。PI3K/Akt信号轴在正常细胞功能调节中具有广泛的效应,而在肿瘤细胞中,该信号途径的异常激活有助于癌细胞的存活、增殖、生长、代谢重编程、血管生成和转移[39]。Akt通过促进HK2与线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道的结合,并增强葡萄糖转运体在细胞表面的易位,从而促进有氧糖酵解过程[40]。此外,在葡萄糖缺乏的条件下,PI3K/Akt信号途径还能够通过抑制线粒体脂肪酸氧化,来支持癌细胞的生长和增殖[41]。PI3K/Akt通路的激活以及葡萄糖消耗的增加,在缺氧和常氧条件下都为癌细胞提供了生存优势,从而促进了它们的生长和适应性。

从黄芩根中分离得到的黄芩素是一种生物类黄酮化合物,其不仅表现出显著的抗肿瘤活性,还具有对抗微生物感染、炎症反应和缺血损伤的潜在疗效[42-45],是很有前景的抗癌药物。在缺氧条件下,黄芩素能够抑制人胃腺癌细胞(AGS)的糖酵解通量,并且降低几种关键糖酵解相关酶的表达。进一步的研究发现,黄芩素通过促进AGS中PTEN蛋白的积累,抑制了缺氧诱导的Akt磷酸化,进而抑制了有氧糖酵解,这种作用可能是黄芩素逆转缺氧条件下癌细胞对5-FU耐药性的机制之一[46]。甘草查尔酮A(LicA)是一种从甘草中提取的标志性查尔酮化合物,其具有抗氧化、抗炎、抗病毒和抗菌等多种生物活性[47-49]。此外,LicA能够显著抑制胃癌细胞的葡萄糖消耗和乳酸产生,阻断Akt/HK2信号通路可能是LicA发挥其抑制有氧糖酵解并诱导细胞凋亡的生物学活性的潜在机制[50]。

3.2 HIF-1α

缺氧被认为是癌症发生的关键因素之一,并且是癌细胞中观察到的有氧糖酵解增强的原因之一。HIF-1α是HIF信号通路中的关键转录因子,它参与感知和响应细胞内氧气的变化,从而帮助细胞在缺氧的微环境中存活[51-52]。且HIF-1α在调节癌细胞增殖、糖代谢、血管生成、侵袭和转移以及多药耐药等方面发挥着关键作用[53]。越来越多的证据显示,HIF-1及其调控的信号传导通路可能在胃癌的形成过程中发挥着中介作用。例如,一项荟萃分析研究对1103名受试者的数据进行了整理,结果表明HIF-1的阳性表达与胃癌患者的不良预后密切相关[54]。HIF-1α通过促进葡萄糖转运蛋白(GLUT)及其他关键糖酵解酶(如HK、PKM2以及LDH-A)的转录表达,直接推动了有氧糖酵解过程。依赖HIF-1α的信号传导机制通过增加糖酵解活动并抑制线粒体的氧气消耗,从而促进肿瘤细胞的存活[55]。根据文献报道,HIF-1α能够调控超过80种基因的转录,这些基因涉及葡萄糖代谢、细胞存活、血管生成、细胞侵袭和转移等多个关键生物过程[56-57]。因此,通过抑制或者干预HIF-1α的表达,能够有效抑制胃癌细胞的能量代谢及其增殖活动。

黄芩中的汉黄芩素是一种生物类黄酮化合物[58],其抗肿瘤特性表现在多个方面:阻滞肿瘤细胞的增生、激发肿瘤细胞的凋亡过程、抑制新血管的形成以及促进肿瘤细胞的分化。这些作用机制共同作用于抑制肿瘤细胞的增殖和发展[59-61]。并且,汉黄芩素能够降低HIF-1α的表达水平,并下调单羧酸转运蛋白(MCT)4和LDH的水平,减少乳酸的产生,这有助于改善肿瘤细胞周围的酸性微环境、抑制细胞增殖[62]。松香烷型二萜是丹参中的关键活性成分,其展现出抗肿瘤、抗氧化和抗炎等多种生物活性[63]。在缺氧条件下,分离出的松香烷型二萜能够抑制HIF-1α的积累,并抑制血管内皮生长因子(VEGF)m RNA的表达,说明其抗癌活性至少部分与其抑制HIF-1积累有关[64]。

3.3 C-Myc

c-Myc是一种常见的原癌基因,它参与调控细胞周期、细胞增殖以及代谢重编程等关键生物学过程,对人类癌症的发生发展具有重要作用[65]。作为与有氧糖酵解相关的关键转录因子,c-Myc能够上调糖酵解酶的表达,从而正向调节该过程[66]。c-Myc能够与HK2的调控区域结合,并直接促进PKM2启动子区域的富集,从而上调HK2和PKM2的表达水平[67-68]。此外,c-Myc与其他信号通路和转录因子之间也具有紧密的相互作用,如HIF-1α、β-catenin、非受体型蛋白酪氨酸激酶(JAK)/STAT3和ERK信号通路[69-71]。基于c-Myc在胃癌癌变中的关键作用,其将是开发新疗法的另一个引起关注的靶点。

蜡菊亭(HEL)是一种从草豆蔻中分离出的查耳酮,具有显著的抗肿瘤活性。HEL能够降低c-Myc的表达水平和转录调控活性,同时减少c-Myc靶基因的m RNA表达。这导致有氧糖酵解过程和丙酮酸脱氢酶激酶1(PDHK1)的表达降低。此外,HEL还能抑制乳酸的生成。在体内外实验模型中,HEL都显示出对胃癌细胞系MGC-803生长的显著抑制效果。这些结果表明,HEL可能通过靶向c-Myc和PDHK1介导的葡萄糖代谢重编程来抑制胃癌细胞的生长[72]。异甘草素(ISL)是一种从甘草中提取出的天然黄酮类化合物,具有查尔酮结构,其在各种类型的肿瘤细胞中显示出显著的抗肿瘤活性[73-74]。ISL通过抑制c-Myc和HIF-1α蛋白表达诱导能量代谢崩溃,能够阻断葡萄糖的细胞内摄取,并抑制乳酸的生成及其释放,从而抑制胃癌细胞的增殖并促进其程序性死亡[75]。小豆蔻明(CDN)是一种存在于中药材草豆蔻中的查尔酮类化合物,具有抗肿瘤和抗炎活性。研究发现CDN在体内外抑制胃癌生长,抑制胃癌细胞增殖、促进凋亡,其机制可能是通过抑制c-Myc/GLUT4轴介导的葡萄糖代谢重编程,进而抑制有氧糖酵解和线粒体功能,从而发挥抑制胃癌发展的作用[76]。

3.4 非编码RNA

非编码RNA是一类不参与蛋白质合成但具有调控功能的RNA分子,其参与了多种生物学过程,尤其是在基因转录和翻译的精细调控中发挥作用。非编码RNA在全基因组转录本中占据了绝大部分,比例高达98%。这一类RNA分子包括了微RNA(mi RNAs)、长链非编码RNA(Lnc-RNA),小干扰RNA(si RNA)和小核RNA(snRNA)[77]。已发现非编码RNA,尤其是mi RNA和Lnc-RNA,主要通过调节糖酵解酶表达来调节有氧糖酵解过程[29,78]。非编码RNA在胃癌细胞有氧糖酵解过程中也发挥着重要作用。例如,在胃癌细胞中,lncRNAFtx促进HK2的表达[79]。p53诱导的linc-pint促进胃癌细胞中HIF-1α表达的下调[80]。非编码RNA对胃癌细胞有氧糖酵解过程中的调控作用已经成为研究者关注的焦点。

迷迭香酸(RA)是一种从迷迭香植物中提取的水溶性酚类化合物,它具有多重生物功效,包括抗炎、抗肿瘤、抗突变、抗菌和抗病毒等[81]。研究发现,RA通过抑制炎症与肿瘤之间的重要介质mi R-155,进而阻断IL-6/STAT3炎症途径,最终抑制胃癌细胞有氧糖酵解[82]。藏红花素是一种从藏红花中分离得到的水溶性胡萝卜素类化合物,具有抗癌、抗炎等功能[83-84]。其作用机制之一是通过调节mi R-320/KLF5/HIF-1α信号通路,抑制胃癌细胞的上皮-间质转化(EMT)、迁移能力和侵袭能力[85]。丹皮酚是牡丹皮中的活性成分,具有多种药理作用,包括抗肿瘤、抗炎、免疫调节以及逆转肿瘤细胞耐药性等[86]。其能够通过调节LINC00665/mi R-665/MAPK1轴来抑制胃癌耐药细胞的恶性程度[87]。木犀草素是一种天然黄酮类化合物,广泛存在于多种植物中,其抗癌效果已得到科学验证[88]。此外,mi R-34a能够通过靶向HK1来调节胃癌细胞对木犀草素的敏感度,有利于胃癌患者的治疗[89]。

3.5 其他

一些中药的有效成分和复方通过多种途径调控胃癌的有氧糖酵解,包括抑制YAP、上调ROS、抑制GPD2或下调RTKN蛋白。齐墩果酸(OA)是木犀科植物中常见的三萜类成分[90]。OA通过抑制YAP阻断HIF-1α介导的有氧糖酵解,进而抑制胃癌细胞增殖[91]。姜黄素是一种疏水性多酚化合物,在各种人类癌细胞中发挥抗肿瘤作用[92-93]。姜黄素通过上调ROS生成,影响线粒体的生物能量供应,并调节有氧糖酵解的速率,最终抑制胃癌细胞的生长[94]。蒲公英甾醇(TAX)是一种有抗肿瘤活性的植物甾醇[95],对胃癌的发展具有抑制作用[96]。近期研究表明,TAX可以通过抑制GPD2介导的糖酵解来阻止胃癌的进展,这为胃癌治疗提供了一个新的思路[97]。左金丸是一种经典的中医方剂,由黄连、吴茱萸两味中药组成,常用于治疗胃部疾病。该方剂能够降低RTKN蛋白的水平,进而抑制糖酵解过程中关键酶的表达,从而有助于逆转胃癌对顺铂的耐药性,且在一定条件下随给药浓度的增加而抑制作用增强[98]。中医药对胃癌有氧糖酵解的调控途径见表1。

表1 中医药对胃癌有氧糖酵解的调控途径

4、结语与展望

葡萄糖代谢重编程是胃癌发生和发展过程中一个关键的病理变化。在这一过程中,胃癌细胞从依赖线粒体OXPHOS的能量产生模式转变为依赖有氧糖酵解途径,迅速获取能量,并为脂质和氨基酸的合成提供原料,促进血管生成,实现快速增殖。此外,癌细胞通过改变葡萄糖的代谢途径,重新构建其微环境,逃避免疫系统的监控,并发展出对药物的抗性[99-100]。因此靶向葡萄糖代谢重编程是治疗胃癌的一种很有前景的方法,抑制关键酶是调节葡萄糖代谢重编程,进而治疗胃癌的关键策略。

中医药对胃癌葡萄糖代谢重编程的调节主要集中在有氧糖酵解途径,许多中药的活性成分和中药复方可通过抑制参与糖酵解的酶调节胃癌细胞的有氧代谢途径。此外,这些中药成分还能与现代药物产生协同作用,从而丰富了中医药在胃癌防治领域的治疗策略。尽管中医药在调节胃癌细胞的有氧糖酵解方面展现出潜力,但当前研究仍存在一些限制:①目前关于抑制胃癌细胞有氧糖酵解的中药单药和复方研究相对有限,研究多集中在中药单体化合物上。鉴于中医临床实践中更倾向于使用中药复方,因此有必要加强中药复方在调节糖酵解方面的研究工作;②尽管一些实验研究已经验证了该中药成分对糖酵解相关酶具有调节作用,但是调节机制尚不清楚,还需要进一步探索其上游机制;③目前,众多研究工作集中在利用中医药干预有氧糖酵解过程,以此来抑制胃癌细胞的增长、促进凋亡和逆转耐药方面,但对于干预胃癌侵袭转移、血管生成和细胞周期方面的研究较少。相信随着中医药科研工作者的努力,中医药调控胃癌细胞有氧糖酵解的机制将被更加清晰地揭示,这将有助于更充分地发挥中医药多方位、多层次、多机制的治疗优势,为临床治疗胃癌提供更为坚实的依据。

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基金资助:国家自然科学基金面上项目(82074398);中国中医科学院科技创新工程重大攻关项目-中药药性理论学科(CI2021A03809);中国中医科学院科技创新工程项目中医理论传承与创新专项(KYG-202406);中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(YZX-202407);

文章来源:高坤,曹洋,宁子昕,等.中医药调节胃癌葡萄糖代谢重编程的研究进展[J].中国中医基础医学杂志,2025,31(01):168-174.