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中药干预外泌体影响胃癌治疗的研究进展

2021-12-03 155 上传者：管理员

摘要：外泌体是近年来十分热门的话题，它是一种极微小的囊泡样物质，是由细胞分泌并帮助细胞与细胞之间传递生物信息的一种特殊物质。外泌体可携带肿瘤的遗传信息，向周围细胞组织，甚至远处细胞组织传递癌症信号，在肿瘤的发生机制中起到重要作用，可以参与肿瘤的生长、侵袭、转移、耐药等多种环节当中。近年来，中药在胃癌治疗中也被证实了可以影响外泌体的相关机制，外泌体在胃癌的诊治方面表现出较好的前景，特别是中药在治疗胃癌中与外泌体之间的联系。研究中药对肿瘤外泌体的影响，从微观的角度探求一条新的中药治疗胃癌的发展道路是亟待解决的问题。本文从外泌体对胃癌的作用机制及中药干预外泌体影响胃癌疗效等方面进行综述，希望能为胃癌的治疗提供更好、更新的助力。

关键词：
中药干预
作用机制
外泌体
特殊物质
胃癌治疗
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外泌体是近年来十分热门的话题，它是一种极微小的囊泡样物质，是由细胞分泌并帮助细胞与细胞之间传递生物信息的一种特殊物质。这种信息传递作用在肿瘤细胞中尤为显著，外泌体可携带肿瘤的遗传信息，向周围细胞组织，甚至远处细胞组织传递癌症信号，在肿瘤的发生机制中起到重要作用，可以参与肿瘤的生长、侵袭、转移、耐药等多种环节当中。外泌体在胃癌中的作用机制已经得到一定的证实，外泌体可以通过信息传递的功能，影响胃癌相关的信号通路，对胃癌的治疗起到一定的指导作用。胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，已经严重威胁人类生命。

胃癌的发病和不同地区的饮食习惯密切相关，我国的饮食特点决定了胃癌的高发病率[1]。由于胃癌的高复发转移率、死亡率，学者们已经不再满足于当前对胃癌的治疗手段，正在探求新的治疗方法。外泌体作为胃癌诊断和治疗的新的生物学分子，已经受到研究者的广泛关注。外泌体可以从肿瘤微环境的角度入手，影响胃癌发展的全过程。近年来，中药在胃癌治疗中也被证实了可以影响外泌体的相关机制，为了探求中药干预外泌体影响胃癌的机制，进行了本次综述，希望在胃癌中寻找中药和外泌体之间的相互关系，为中医治疗胃癌提供新的思路。

1、外泌体在胃癌中的作用机制

1.1 外泌体在胃癌发生中的作用

胃癌从癌前病变到发生、发展，均受到外泌体的影响，尤其是胃癌源性外泌体对肿瘤的生长起到正向调节的作用。Zhang等[2]研究显示，胃癌源性外泌体可延长中性粒细胞存活时间，诱导中性粒细胞表达炎症因子，胃癌源性外泌体激活的中性粒细胞可促进胃癌细胞的迁移，这可能与胃癌细胞源性外泌体通过HMGB1/TLR4/NF-κB，进而加速胃癌的生长有关。Ren等[3]研究显示，胃癌细胞分泌的外泌体miR-107可以对抑癌基因产生抑制作用，另外，外泌体miRNA可以影响骨髓间充质干细胞，使癌细胞增殖加速。Wang等[4]研究表明，YAP1是Hippo信号通路的核心蛋白，胃癌外泌体中的RP11-323N12.5可以对YAPI的转录进行调控，从而干预人体免疫功能，调控肿瘤细胞生长。齐进[5]研究显示，胃癌细胞的生长受到体内骨髓间充质干细胞分泌的外泌体调控，外泌体通过对Hedgehog的干预，使癌基因得到激活，从而加速胃癌的生长。

1.2 外泌体在胃癌血管生成中的作用

肿瘤血管生成是肿瘤发生侵袭和转移的物质基础，外泌体可以参与肿瘤血管生成过程。Yang等[6]研究显示，胃癌分泌的外泌体miR-130a可以通过c-MYB的作用，使miR-130a转移到血管细胞内，促进肿瘤的血管生成，调节肿瘤生长速度，若miR-130a被抑制则会发生相反的作用。Bai等[7]研究表明，胃癌源性外泌体miR-135b可以调节肿瘤生长的相关蛋白，从而促进肿瘤血管的生成。在胃癌中外泌体miR-23a的含量较多，Du等[8]研究显示，miR-23a是抑癌基因PTEN的抑制因素，miR-130a含量增多可以使胃癌细胞失去有效抑制，生成大量的肿瘤血管，促进肿瘤生长。在胃癌细胞中外泌体miR-155含量较高，miR-155和c-MYB之间存在信息上的联系，Deng等[9]研究显示，miR-155可以传递抑制信息给c-MYB，使c-MYB/VEGF轴受到影响，从而有利于肿瘤血管生成。

1.3 外泌体在胃癌免疫机制中的作用

胃癌源性外泌体中的miRNA可以通过细胞间信息传递的功能，改变肿瘤发生的微环境，影响人体免疫细胞的表达，干预机体的免疫调节机制。巨噬细胞可以产生影响肿瘤免疫功能的外泌体，Li等[10]研究显示，巨噬细胞分泌的外泌体miR-16-5p可以特异性结合PD-L1，从而减少免疫细胞的表达，影响胃癌的免疫功能，对胃癌的抑制起到积极的作用。Shen等[11]研究显示，胃癌源性外泌体可以通过干预NF-κB信号通路，间接影响间充质干细胞对人体免疫功能的调节，提高免疫细胞的活性，加速胃癌的发展进程。Liu等[12]研究显示，胃癌源性外泌体可以对CD8T细胞产生干扰，抑制细胞周期正常进行，使免疫细胞加快凋亡，通过免疫机制的改变促进了胃癌肺转移的发生。

1.4 外泌体在胃癌转移中的作用

外泌体可以通过传递肿瘤的癌症信息，促进肿瘤血管生成等方式，促进肿瘤的转移，外泌体是肿瘤转移的关键因子。腹膜转移是胃癌的主要转移途径，Li等[13]研究显示，胃癌源性外泌体miR-21-5p能激活TGF-β/Smad途径，激活腹膜细胞发生转移过程中的上皮-间充质转化，发生胃癌的腹膜转移。Lu等[14]研究显示，胃癌患者体内环状RNA含量较高，环状RNA是由外泌体分泌，并能够产生作用于VEGF的miR-877-3p，这为胃癌的转移提供了条件。唐波[15]研究显示，胃癌患者发生卵巢转移时，体内miR-221的水平较高，miR-221是由外泌体分泌而来，进而证实了外泌体在胃癌发生转移中的变化，外泌体可以提示胃癌转移的发生。郑培明[16]研究显示，在胃癌组织中可以测得含量较高的ApoE,ApoE是由巨噬细胞外泌体分泌的物质，可以激活胃癌中的PI3K-AKT通路，促进胃癌发生转移。

1.5 外泌体在胃癌耐药中的作用

耐药是胃癌治疗中的最大阻力，其产生机制可能与外泌体有关。肿瘤源性外泌体可以通过其活性分子干预肿瘤药物治疗中耐药性的各个环节。Lin等[17]研究显示，在已经对顺铂产生耐药的胃癌细胞中，可以测得含量较高的外泌体miR-500a-3p,miR-500a-3p可以影响癌基因的表达，使胃癌细胞对顺铂的敏感性降低，从而产生耐药。Gao等[18]研究显示，来源于巨噬细胞的外泌体miR-233能够启动胃癌对阿霉素的耐药机制，使胃癌细胞对阿霉素的敏感性降低。Wang等[19]研究显示，外泌体miR-155-5p可以使本来对紫杉醇敏感的胃癌细胞产生耐药，这可能与miR-155-5p促进胃癌细胞形成EMT有关，去除这些外泌体miRNA可以保持胃癌对紫杉醇的敏感性。Liu等[20]研究显示，在阿霉素耐药的胃癌细胞中可以测得大量的外泌体miR-501-5p，可能与miR-501-5p能够促进抑癌通路失活，使胃癌细胞对化疗药物阿霉素不敏感，从而产生耐药。

2、中药影响外泌体治疗胃癌的现状

近年来，中药干预肿瘤源性外泌体，进而改善肿瘤治疗效果的临床试验不断出现，这也从微观的角度证明了中药对肿瘤源性外泌体的影响是确切的。榄香烯是中药提取物，来自姜科植物温郁金(温莪术)，广泛应用于抗肿瘤的治疗中，宋慧聪[21]研究显示，拥有过表达miR-1323的胃癌细胞具有较高的侵袭性和较强的转移能力，β-榄香烯通过其抗肿瘤的作用，在胃癌细胞中降低miR-1323的含量，可以抑制胃癌的侵袭和转移能力。李晶晶等[22]研究显示，经滋阴化痰方(百合20g、白花蛇舌草30g、制半夏15g)处理的胃癌细胞外泌体可以被人脐静脉内皮细胞摄取，进而抑制胃癌的血管生成。崔国宁等[23]研究显示，胃癌患者服用半夏泻心汤(半夏12g、干姜9g、黄芩9g、黄连3g、人参9g、大枣4枚、甘草9g)后，测其血清可以发现，骨髓间充质干细胞分泌的外泌体含量减少，这可以使癌基因的表达受到抑制，从而减少胃癌细胞的增殖。冯小可等[24]研究显示，化痰消瘀方(半夏、陈皮、莪术、鸡内金各10g，茯苓、丹参、仙鹤草、白花蛇舌草、半枝莲各15g，藤梨根20g，薏苡仁30g)在胃癌前病变患者中应用，可以调节体内活性物质外泌体miR-133a、miR-421的表达，产生逆转胃癌前病变的效果。

3、结语

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，隐匿性较高，其死亡率也呈逐年上升的趋势。虽然目前对胃癌的认识已经得到一些进展，在治疗手段上不断创新，但胃癌5年的生存率仍较低[25]。在中医理论中，没有与胃癌完全符合的中医病名，但胃癌的主要症状常见于“胃脘痛”“反胃”“心腹痛”等疾病中。胃癌的发生多因情志抑郁，思虑易怒所致，或因病久延误治疗，导致脏腑功能紊乱所致。胃癌的发生多因体内正气不足，无力对抗邪气，常以正虚和邪盛并存的状态出现。在胃癌初期病理状态多为气滞、血瘀、痰湿，胃癌后期多以气血双亏、津液枯竭、脏腑衰微为主[26]。

外泌体参与胃癌的发展进程多从影响其内环境开始，进而参与胃癌的发生、转移、免疫和耐药[27]。中药治疗肿瘤同样从以上几个方面进行干预，所以中药和外泌体之间存在某种联系。外泌体在胃癌的诊治方面表现出较好的前景，但对外泌体的深入认知仍需要更多研究来佐证，特别是中药在治疗肿瘤中与外泌体之间的联系。研究中药对肿瘤外泌体的影响，从微观的角度探求一条新的中药治疗胃癌的发展道路是亟待解决的问题。本文从外泌体对胃癌的作用机制及中药干预外泌体影响胃癌疗效等方面进行综述，希望能为胃癌的治疗提供更好、更新的助力。

参考文献:

[5]齐进.骨髓间充质千细胞外泌体对肿瘤细胞生长作用的实验研究[D].兰州:兰州大学,2017.

[15]唐波.血清exosome中miR-221与胃癌卵巢转移的相关性研究[D].衡阳:南华大学,2016.

[16]郑培明.肿瘤相关巨噬细胞来源外泌体在胃癌转移､耐药中的作用及机制[D].上海:上海交通大学,2017.

[21]宋薏聪.榄香烯逆转多药耐药胃癌细胞侵袭转移的机制研究[D].沈阳:中国医科大学,2019.

[22]李晶晶,季青,刘煊,等.滋阴化痰方调控肿瘤细胞来源外泌体对HUVECs管样分化的影响[J].中医学报,2021,36(1):118-125.

[2J崔宁,刘喜平,李沛清,等半夏将心汤调控Sth信号通路对BMSCs外泌体诱导的人胃癌细胞BGC-823增殖的影响[J].中国中医药信息杂志,2021,28(8):1-6.

[24]冯小可,林贞妍,刘璇,等.化痰消瘀方逆转胃癌前病变效果及对胃液外泌体miRNA表达的影响[J].现代中西医结台杂志,2021,30(9).936-939,970.

[26]林洪生.恶性肿瘤中医诊疗指南[M].北京:人民卫生出版社,2014:306-308.

文章来源：冷雪峰,车思阳,白光.中药干预外泌体影响胃癌治疗的研究进展[J].中国疗养医学,2022,31(01):42-44.