恶性肿瘤是中国和发达国家的主要死亡原因[1]。据GLOBOCAN2020估计，2020年全球将有19 292 789例癌症病例和9 958 133例癌症死亡病例[2]。自2000年以来，我国恶性肿瘤病例数、死亡人数、发病率和死亡率均呈逐渐上升趋势。随着医学免疫学和分子生物学技术的发展，免疫疗法逐渐成为治疗恶性肿瘤的新方法，并且在肿瘤治疗领域受到广泛关注。已有临床研究（KEY-NOTE-598和Check Mate 227/9LA）结果表明，免疫抑制剂可以延长晚期患者生存时间，提高临床效果。这是继常规化疗、放疗和靶向治疗之后的又一重大里程碑[3,4,5]。尤其近些年来，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）和中国食品药品管理局（National Medical Products Administration,NMPA）已批准多种治疗恶性肿瘤的免疫相关药物，皆取得了较好的疗效。尽管免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）在治疗肿瘤方面具有显著疗效，但仍存在一些问题，如疗效不确定、耐药性和不良事件。中医药是中华民族的瑰宝，可通过调节免疫检查点（CTLA-4和PD-1/PD-L1等）来提高对肿瘤细胞的免疫反应，进而减少了肿瘤的免疫逃逸[6]。本文从中药复方及其有效成分治疗恶性肿瘤作一综述。

1、中医药治疗恶性肿瘤的理念

中医对肿瘤早有认识。古代医学文献中记载了对肿瘤发生的看法，描述了某些肿瘤病的表现。古代医家也创立了一些对肿瘤进行治疗的治则和方药。早在殷商时期的甲骨文中，已有“瘤”的记载。两千多年前的著作《周礼》一书中还记载有专门治疗“肿疡”的“疡医”。在《内经》及以后历代中医文献中论述的许多，诸如：“肠覃”“积聚”“癥瘕”“石痈”“石疽”等病，无不类似或包括了相应部位的癌症。

中医对肿瘤的发病机制有着独特的认识，包括阴阳失调、气血运行紊乱及脏腑失调。随着免疫时代的到来，免疫治疗已成为传统治疗之外的新型治疗方式。中医学者逐渐认识到提高免疫对治疗肿瘤的重要性。因此，调和阴阳的治疗理念通常与免疫功能[7]和维持免疫平衡[8]联系在一起。

中医药治疗恶性肿瘤有着悠久历史，长期的临床实践积累了许多有效的治疗方药。中医认为肿瘤是全身性疾病的局部表现，全身属虚，局部属实。因此，中医治疗肿瘤的方法可概括“扶正与祛邪”，“扶正”是为祛邪创造条件，“祛邪”是进一步护卫正气，二者在临床实践中相辅相成，达到“治病救人”的目的。以中医的整体辨证理论为基础，以调理气血、调整阴阳平衡、维持正常生命体征而延长生命；以培补正气、提高免疫力，清理“毒源”而治本。

2、肿瘤免疫的复杂性

免疫系统中的T细胞能识别并消灭肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞会通过表达一些蛋白（PD-L1和PD-L2）来逃避免疫系统的攻击[9]。这些蛋白可以与T细胞上的免疫检查点蛋白结合，从而抑制T细胞的活性。免疫检查点抑制剂可以阻止这种抑制作用，恢复T细胞的功能，使其重新识别并攻击肿瘤细胞[10]。癌症免疫疗法在过去几年中取得了令人鼓舞的成果。程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death-1,PD-1）通过调节T细胞活性、激活抗原特异性T细胞凋亡和抑制调节性T细胞的凋亡，在抑制免疫反应和促进自身耐受方面发挥着至关重要的作用。程序性细胞死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1）是一种跨膜蛋白，被认为是免疫反应的共同抑制因子，它可以与PD-1结合，减少PD-1阳性细胞的增殖，抑制其细胞因子分泌并诱导细胞凋亡，进而引发肿瘤细胞的逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻止PD-L1和PD-1之间的相互作用，从而恢复T细胞的功能，激活肿瘤杀伤的作用[11]。Pembrolizumab(Keytruda）是一种人源化单克隆抗PD-1抗体，已在多种恶性肿瘤中进行了广泛研究。Pembrolizumab于2014年9月4日获得FDA批准，此前一项临床试验（KEYNOTE-001）获得了令人鼓舞的结果，该试验评估了每3周2 mg/kg或10 mg/kg输注对转移性或不可切除黑色素瘤患者的疗效，结果显示Pembrolizumab的总体缓解率（ORR）为33%[12]。随后，Pembrolizumab被批准用于另外17种已知经常表达高水平PD-L1的癌症，包括晚期默克尔细胞癌、TNBC、黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。此外，Nivolumab是另一种高度人源化的PD-1单克隆抗体。Nivolumab被证明可有效治疗对Ipilimumab和B-Raf原癌基因（BRAF）抑制剂不再有反应的不可切除或转移性黑色素瘤患者，并于2014年12月22日获得FDA批准[13]。随后，Nivolumab被批准用于另外11种癌症，包括结直肠癌和恶性胸膜间皮瘤。

抗体介导的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4）是另一个被证明在癌症免疫疗法中有效的检查点蛋白。CTLA-4可以易位到T细胞表面并与CD28竞争结合CD80和CD86，从而抑制T细胞增殖和活化。CTLA-4抑制剂能改善依赖辅助性T细胞的多种免疫反应，可以阻止CTLA-4与B7的相互作用，进而恢复T细胞的活性[14]。Lpilimumab是一种完全人源化的单克隆抗体，于2011年获得FDA和EMA批准用于治疗转移性黑色素瘤。Lpilimumab还获得FDA批准用于高风险III期黑色素瘤患者的辅助治疗[15]。

虽然许多患者可以从ICI治疗中获得临床益处，但大量患者对此类治疗已产生耐药性或在初始反应后获得耐药性。因此，研究者试图通过中医药来提高ICI的疗效。

3、中医药调控PD-1/PD-L1的研究

现研究表明，中医药调控PD-1/PD-L1取得较好的成果。穿心莲内脂是中药穿心莲主要有效成分。通过调节肿瘤组织生长因子，穿心莲内酯可抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，同时增加CD4+和CD8+T淋巴细胞的浸润和功能。此外，穿心莲内酯还可以增加TNF-α、干扰素-γ(IFN-γ）、穿孔素和颗粒酶B等肿瘤抑制细胞因子。Liu等[16]发现穿心莲内酯联合抗PD-1抗体在CT26结肠癌小鼠异种移植模型中显示出比单独治疗更高的治疗效益，其机制可能与抑制COX2的活性和PGE2的释放，提高PD-1疗效有关。Liu等[17]通过小鼠Lewis肺癌模型中发现，中药衍生物隐丹参酮可通过上调p53、下调细胞周期蛋白B1和Cdc2抑制小鼠Lewis肺癌（LLC）细胞的增殖，从而诱导LLC细胞的G2/M细胞周期停滞。此外，隐丹参酮还可以增强肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中CD8+T和CD4+T细胞的浸润，可加速趋化因子配体9(CXCL9）、CXCL11和颗粒酶B高表达，与抗PD-L1联合运用效果更佳。一些学者认为，地榆可通过阻断结直肠癌中的PD-1/PD-L1相互作用，有效地增强肿瘤浸润CD8+T细胞的活化，减少CRC肿瘤生长，从而提高抗PD-1的功效[18]。还有一些学者发现，人参衍生纳米颗粒可以重新编程肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage,TAM），增加CCL5和CXCL9的分泌，从而将CD8+T细胞招募到肿瘤床中，与PD-1疗法具有协同作用[19]。另外，丹参中的活性成分—丹酚酸B能增强CD8+T细胞在TME中的浸润，同时保护血管内皮，从而使血管功能恢复正常，并在乳腺癌模型中诱导抗PD-L1疗效具有积极的作用[20]。Yu等[21]从黑色素瘤模型中也发现，臭椿酮可通过降低c-Jun的稳定性来下调c-Jun，并通过臭椿酮-c-Jun-PD-L1途径抑制调节性T细胞（Tregs）的功能，最终抑制黑色素瘤的进展并增强抗PD-L1的疗效。姜黄素是姜科植物姜黄的活性成分，在过去二十年里，它作为一种抗氧化、抗炎和抗癌剂受到了广泛关注。在2个同基因MC38和CT26小鼠肿瘤模型中，姜黄素通过直接抑制树突状细胞中的STAT3和间接减少肿瘤细胞产生的IL-6来恢复树突状细胞，从而显著增强体内肿瘤抗原特异性T细胞的诱导能力[22]。总之，中药可以通过调节T细胞功能、抑制免疫抑制细胞、调节串扰信号通路、改善肿瘤微环境、调节肠道菌等多种方式调节免疫治疗。更多相关研究见表1。 

表1 中医药调控PD-1/PD-L1的相关研究  

4、中医药调控CTLA-4的研究

现研究表明，中医药调控CTLA-4也取得较好的疗效。彭银花等[33]通过人胃癌小鼠腹膜移植模型发现，消水散具有减少恶性腹水作用。用药后，B7-1、B7-2和CD28的表达呈剂量依赖性增加，CTLA-4的表达也随之降低。于明薇等[34]通过C57BL/6小鼠Lewis肺癌动物模型中发现，中药组苏木、黄芪可调节荷瘤小鼠脾脏Treg细胞，降低肿瘤组织中CTLA-4 m RNA和Foxp3 m RNA的表达水平，提示中药对善肿瘤微环境具有改善作用。还有一些学者发现，苓甲抗癌复方提取物不但可以降低脾淋巴细胞中Treg细胞的比例，而且可下调FOXP3和CTLA-4的表达，并有效地抑制TGF-β和IL-10等细胞因子释放，恢复机体的免疫功能[35]。此外，另一些学者认为，泻肺逐饮汤具有较好控制恶性胸腔积液的作用，其机制可能与降低CTLA-4的表达，增强免疫杀伤作用有关[36]。总之，中药可通过多环节的免疫调节，提高了CTLA-4抑制剂的疗效，更大程度地发挥肿瘤免疫调控的作用。更多相关研究见表2。  

表2 中医药调控PD-1/PD-L1的相关研究  

5、中医药防治免疫检查点抑制剂相关不良反应的研究

在过去的几十年里，免疫疗法改变了恶性肿瘤治疗的格局。其中，靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂越来越多地用于各种癌种当中。然而，随着ICI使用的增加，免疫相关不良事件（Ir AE）的数量也在增加。Ir AE可能会在治疗数月甚至整个ICI疗程后伴随肿瘤大小和外观的显著变化而发生[41]。与传统癌症疗法不同，Ir AE通常情况下是可控的，但在某些时候也是致命的[42]。在接受PD-1/PD-L1抗体治疗的患者中，有70%的患者会出现Ir AE。在接受抗CTLA-4抗体治疗的患者中，有高达90%的患者会出现Ir AE[43]。PD‐1/PD‐L1抑制剂和CTLA‐4抑制剂的Ir AE情况是不同。几个器官特异性Ir AE发生率在不同的肿瘤部位有所不同。

5.1 ICI相关自身免疫的临床表现

甲状腺功能障碍是最常见的ICI相关不良反应之一，PD-1抑制剂的甲状腺功能障碍发生率略高于CTLA-4抑制剂，约为3.9%～12.3%[44]。腹泻也是常见的不良反应之一，PD-1抑制剂的发生率约为20%,CT-LA-4抑制剂的发生率约为35%，两种联合治疗的发生率>40%[45]。相比之下，结肠炎的发病率分别为1%、12%和14%[46]。皮肤毒性多发生在早期，接受ICI的患者仅约<2%发生严重皮肤相关的Ir AE[47]。在接受抗PD-1或抗PD-L1患者中，ICI相关皮炎的发病率约为1%～20%，在接受CTLA-4抑制剂中为1%～25%。据报道，约有3.2%或0.4%接受抗CTLA‐4/PD-1抑制剂治疗的患者出现垂体炎的发生[48]。约1%～6%的患者在接受抗PD-1或抗PD-L1治疗期间发生肝炎，约1%～25%的患者在接受CTLA-4抑制剂中发生肝炎[49]。此外，肺炎是一种相对罕见的Ir AE，其发病率约为1%和3%（接受PD-1/PD-L1抑制剂）[50]。总之，Ir AE以自身免疫性病理状态影响任何器官系统，见表3。 

表3 免疫检查点抑制剂相关的免疫不良事件  

目前，Ir AE被认为与身体自身免疫系统功能的变化有关，主要包括自身免疫耐受的破坏或身体对抗原识别变得更加敏感并攻击自身组织。Ir AE的发生有多种机制，如自身抗体的产生、T细胞浸润和IL等炎性细胞因子的介导[51]。PD-1和PD-L1抑制剂会减少Treg产生，抑制其功能，并增加细胞因子的产生。CTLA-4抑制剂可以诱导多种细胞改变，如T细胞活化和增殖、Treg存活受损和TH17细胞水平升高。此外，CTLA-4抑制剂还可以诱导抗肿瘤T细胞与机体正常细胞上的抗原之间的交叉反应性和自身抗体的产生。人为的干预会使免疫耐受过程受到影响，被非特异性激活的免疫细胞在对抗肿瘤细胞的同时也攻击正常组织，导致正常组织发生过度免疫反应而出现免疫炎症损伤。

5.2 中医药对Ir AE的认识和治疗

祖国医学对免疫反应早有认识。《素问·生气通天论》中曰：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”。即通过消补阴阳达到阴阳之间的相对动态平衡，也体现出了肿瘤免疫治疗的最佳状态。中医认为“壮火之气衰，少火之气壮，壮火散气，少火生气”。免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1或者CTLA‐4所致过度免疫反应即是壮火，表现为阳气过亢，机能亢奋，阴气相对衰减。免疫治疗所诱发的免疫功能亢进，引起机体反复发生炎症，免疫应答过激，打破了阴阳的相互制约平衡状态。故其病因病机与中医热毒内蕴密切相关，热毒是引起过度免疫反应的根本因素。通过中医中药清热凉血、解毒散瘀则是抑制免疫炎症反应的重要治疗手段。

申文等[52]发现止痒平肤液外用可以有效地缓解Ir AEs产生皮肤瘙痒，斑疹，改善生活质量。可能与减少炎症因子释放有关。周颖等[53]发现中药复方抑肺饮与糖皮质激素联合使用在降低ICI相关肺炎分级方面具有良好的疗效，联合用药组评分明显低于单用糖皮质激素组（P<0.05）和可接受的耐受性。一些学者认为，食用健脾和胃的中药或者食物以及按压足三里、内关等穴位可减少Ir AEs所带来的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状[54]。李明花等从解决临床问题入手，对于PD-1治疗出现的Ir AEs进行中医辩证分析，运用生脉饮合沙参麦冬汤加减可以有效地缓解免疫相关性疲乏症状，预防病情进一步恶化[55]。在一项前瞻性随机研究中评估了48名ICIs引起的急性肾损伤患者的肾功能[56]，结果显示，与单独使用皮质类固醇相比，芪归益肾汤显著降低血尿素氮（BUN）和血清肌酐（Scr）水平以及估计肾小球滤过率（e GFR）。同时，ICIs引起的急性肾损伤程度也有所减轻。还有文献报道，胃癌患者经抗PD-1联合紫杉醇和替加氟治疗5个周期后引起了免疫相关性膀胱炎。口服中药柴苓汤2个月后恢复正常且无复发。提示柴苓汤治疗免疫性膀胱炎是安全有效的[57]。除了中药复方之外，针灸治疗免疫相关吉兰-巴雷综合症（GBS）患者的肢体麻木和疲劳症状[58]。

中医药除了具有治疗作用外，还具有预防作用。许琦[59]等认为中药外洗可降低ICI相关皮肤不良事件的发生率。热敏灸作为一种传统治疗技术，并且在40名接受抗PD-1治疗的患者中进行了测试，结果显示，ICI相关胃肠道毒性发生率和分级均降低（P<0.05)[60]。陈惠姣等[61]也发现，百会压灸联合针刺可以减少脾肾阳虚型腹泻的发生。同样，穴位贴敷联合葛根芩连汤对胃湿热型的腹泻也具有较好的作用[62]。

6、总结与展望

在癌症免疫疗法中，ICI治疗为许多癌症患者带来了显著的临床获益。目前正在采取各种方法来提高这些免疫检查点抑制剂的疗效，例如将免疫疗法与现有的抗癌疗法相结合，包括化疗、放疗或靶向疗法[63,64]。但是，这种治疗方法受到原发性和获得性抗药性的限制，疗效不明确，毒性难以预测。寻找能够使癌症免疫疗法敏感、降低毒性和增强免疫功能的药物是医学肿瘤中的一项重大挑战。为了解决这个问题，联合治疗方法应该从复杂、协调的分子角度考虑协同作用。在中国，中西医结合防治肿瘤在科学研究和临床研究方面都取得了很大的进展，特别是中西医结合方案在治疗恶性肿瘤方面取得了良好的效果。近期研究表明，中药可以通过直接抑制PD-1/PD-L1轴、调节T细胞功能、抑制免疫抑制细胞、调节串扰信号通路、改善肿瘤微环境、调节肠道等多种方式提高癌症免疫治疗的敏感性。多种治疗手段应用于肿瘤的各个阶段，根据辨证论治，可以针对不同人群[65]。中医药不仅可以提高ICIs的疗效，而且预防和治疗Ir AEs，这是一个全新的理念。根据文献综述，由于其具有多种成分、靶点和途径的因素，中药可能具有协同作用并且预防Ir AE发生。比如，黄芪不仅可以抑制肿瘤组织中PD-1/PD-L1的表达，增强其疗效，而且还可以改善免疫相关的副作用[66]。然而，目前的研究还存在着许多问题。首先，基础研究和临床试验之间存在一定程度的不一致。其次，现有的现代医学临床疗效评价标准是否适用于中药联合ICIs仍有待确定。最后，中药与ICI结合机制有待进一步研究。

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基金资助:上海市炎癌转化病证生物学前沿研究基地(2021科技03-12);上海市中医医院未来计划科技发展项目(WL-HBRC-2021001K);上海市卫生健康领军人才(2022LJ014); 国家自然科学基金面上项目(81973517,82174245);

文章来源:张志鹏,陈子琦,田建辉.中医药减毒增效作用在免疫检查点治疗中的应用进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(03):339-347.