湿性年龄相关性黄斑变性（wetage-related macular degeneration,wAMD）是一种可导致60岁以上人群中心视力进行性丧失的世界第三大致盲性眼病[1]。有调查[2]显示，wAMD致盲的患者人数占总年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）的90%。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是其发病的关键因子，西医临床治疗以抗VEGF为主。研究[3]显示，采用中药联合抗VEGF治疗wAMD在提高视力、减少视网膜渗漏及黄斑水肿方面疗效显著。中医学[3]将AMD归为“视瞻昏渺”范畴，由于机体生理性衰老，肝、脾、肾三脏功能不足致使全身气血生发失调，痰浊、瘀血蓄积于清窍，组织萎缩、变性而发病[4,5]。因此，wAMD病因病机为肝、肾、脾三脏亏虚为本，即而出现痰、湿、瘀为浊。在此基础上有学者提出了“补虚化浊法”治疗wAMD。“补虚”即为滋补三脏、健脾渗湿、温脾利湿及健脾理气，“化浊”即为化浊解毒，辅以化痰散结、止血祛瘀或活血通脉[4,5]。本文通过Meta分析方法，探讨“补虚化浊法”中药联合抗VEGF治疗wAMD的疗效和安全性，与单用抗VEGF治疗比较相关临床指标，以期为中药治疗wAMD提供更多的治法选择和理论依据。

1、资料和方法

1.1 文献检索

检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献（China Biology Medicine,CBM）数据库中应用“补虚化浊法”中药治疗wAMD的文献，检索时间为建库至2023年5月31日，语种限定中文和英文。采用主题词和自由词相结合的检索策略进行检索，中文检索词为“湿性年龄相关性黄斑变性”“新生血管性黄斑变性”“渗出性黄斑变性”“雷珠单抗”“康柏西普”“VEGF”“中西医结合”“中药”；英文检索词为“wet age-related macular degeneration”“neovascular macular degeneration”“exudative macular degeneration”“ranibizumab”“conbercept”“VEGF”“integrationof Traditional Chinese and Western Medicine”“Chinese herbal”。

1.2 纳入标准

(1）研究类型：公开发表的随机对照试验（randomized controlled trials,RCT）。（2）研究对象：wAMD的单眼或双眼患者，有明确的诊断标准。（3）干预方法：治疗组为以补虚化浊为治法的中药联合抗VEGF药物治疗，按检索词检索出相关文献后，主要根据其治法判别主要功效是否是以补虚（滋补肝肾、健脾理气）、化浊（活血通络）为主；对照组为单纯抗VEGF治疗，包括雷珠单抗（lucentis）、康柏西普（conbercept）、经瞳孔温热疗法（transpupillary thermotherapy,TTT）。（4）结局指标：主要结局指标为黄斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT），次要结局指标为最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA）、视网膜渗漏吸收率、总有效率。

1.3 排除标准

(1）非wAMD疾病和全身伴有需要治疗的其他疾病；（2）治疗组为非“补虚化浊法”或对照组非抗VEGF治疗；（3）综述、经验总结、动物/细胞实验、个案报道及其他非RCT文献；（4）疗程不明、治疗前后数据存在明显差错的文献。

1.4 文献筛选与数据提取

由2名研究者对检索到的全部文献进行初筛，首先剔除重复文献，然后通过阅读题目和摘要进行第2轮筛选，获取符合纳入标准的文献。对无法确定的文献，则需阅读全文。如2名研究者对同1篇文献有歧义，则邀请第3名研究者进行评判。确定所要纳入的最终文献后，对其相关数据进行提取与整合。提取的数据包括第一作者、研究地点、发表年份、研究设计、病例总数、平均年龄、性别、和结局指标。

1.5 文献质量评价

采用Cochrane Hand book RoB 2.0偏倚风险评估工具，对纳入文献的文献质量，做出低风险、不清楚、高风险判断。主要包括如下条目：（1）随机方法的产生；（2）分配隐藏；（3）对病人及试验人员实施盲法；（4）结果数据的完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.4软件进行统计学分析。二分类变量使用比值比（odds ratio,OR）表示，连续型变量使用加权均数差（weighted mean difference,WMD）表示，计算95%可信区间（confidence interval,CI），并绘制森林图。进行异质性检验，若异质性检验结果P>0.1且I2≤50%时，提示同质性较好，采用固定效应模型分析效应量；若P≤0.1或I2>50%时，提示异质性较大，采用随机效应模型分析效应量，并采用敏感性分析进一步检验。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 文献检索结果

共检索得到1,783篇文献，其中中文文献1,778篇，英文文献5篇，根据纳入标准与排除标准进行剔除后，最终纳入13篇[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]文献，文献筛选具体流程及结果如图所示（图1）。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征

纳入13项[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]研究中，共包括患者1,002例（1,041只眼），其中治疗组501例（523只眼），对照组501例（518只眼），纳入研究的基本信息如表所示（表1）。

2.3 文献偏倚风险评价

3项[8,11,15]研究采用随机数字表法进行随机分组；1项[14]研究采用随机盲法；6项[6,10,13,16,17,18]研究均以随机字样作为描述，未描述具体随机方案；3项[5,9,12]研究未提及随机方法。其他偏倚均未有具体阐述，质量评价如图所示（图2、图3）。  

表1 纳入文献特征表

注：T/C治疗组/对照组；TTT经瞳孔温热疗法；①视力；②出血、水肿；③视网膜厚度；④渗漏吸收情况；⑤总有效率。

图2 偏倚风险分析图

图3 偏倚风险汇总图

2.4 视力

12篇文献[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,18]报道了视力情况，其中4篇[6,8,9,12]以国际标准视力表、4篇[10,11,13,16]使用LogMAR视力表、4篇[7,14,15,18]以视力总有效率作为评价方法。采用国际标准视力表的4篇[6,8,9,12]文献，异质性检验I2=89%,P=0.330，异质性较大，敏感性分析显示异质性可能来源于于磊[6]，排除此文献后对剩余3篇文献异质性检验I2=0%,P=0.760，无异质性，选用固定效应模型分析。结果显示，治疗组wAMD患者视力优于对照组（图4），差异有统计学意义[MD=0.100,95%CI(0.050,0.140),Z=4.310,P=0.000]。

采用LogMAR视力表的4篇[10,11,13,16]文献，异质性检验I2=0%,P=0.490，无异质性，选用固定效应模型分析。结果显示，治疗组wAMD患者视力高于单纯抗VEGF组（图5），差异有统计学意义[MD=-0.080,95%CI(-0.110,-0.050),Z=5.560,P=0.000]。

采用视力总有效率的4篇[7,14,15,18]文献，异质性检验I2=0%,P=0.660，无异质性，选用固定效应模型分析。结果显示，治疗组总有效率高于对照组（图6），差异有统计学意义[OR=2.070,95%CI(1.280,3.340),Z=2.970,P=0.000]。

2.5 CMT

12篇[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]文献报道了CMT，异质性检验I2=65%,P=0.001，异质性较大，敏感性分析显示异质性可能来源于白云潇[15]，排除此文献后对剩余11篇[6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,17]文献进行异质性检验，I2=44%,P=0.060，异质性较低，采用固定效应模型分析。结果显示，治疗组CMT低于对照组（图7），差异有统计学意义[MD=-19.130,95%CI(-24.940,-13.310),Z=6.450,P=0.000]。

图4 补虚化浊法对wAMD患者视力（国际标准视力表）影响的Meta分析森林图

图5 补虚化浊法对wAMD患者视力（LogMAR）影响的Meta分析森林图

图6 补虚化浊法对wAMD患者视力总有效率影响的Meta分析森林图

图7 补虚化浊法对wAMD患者对CMT影响的Meta分析森林图

2.6 荧光渗漏吸收率

6篇[8,9,10,16,17,18]文献报道了荧光渗漏吸收率，异质性检验I2=17%,P=0.310，异质性较低，选用固定效应模型分析。结果显示，治疗组荧光渗漏吸收率高于对照组（图8），差异有统计学意义[OR=4.910,95%CI(2.870,8.400),Z=5.800,P=0.000]。

2.7 临床总有效率

6篇[9,10,12,16,17,18]文献报道了临床总有效率，异质性检验I2=0%,P=0.880，无异质性，选用固定效应模型分析。结果显示，治疗组总有效率高于对照组（图9），差异有统计学意义[OR=3.810,95%CI(1.990,7.310),Z=4.030,P=0.000]。

2.8发表偏倚

对CMT绘制漏斗图进行发表偏倚分析，结果显示，漏斗图图形对称，提示发表偏倚较小（图10）。

3、讨论

wAMD严重影响中老年人的视力，可造成永久性中心视力丧失，且发病率逐年增加。目前其发病原因及机制仍在不断探索中，一般认为年龄、吸烟、氧化应激、异常代谢、免疫反应等因素会导致黄斑区脉络膜新生血管（choroidalneovascularization,CNV）的形成[19]。治疗wAMD以抑制CNV为主，而VEGF是CNV形成中关键的致病因子，因此，抗VEGF是临床主流的治疗方法。但是抗VEGF治疗也带来了诸多挑战和难题，如需重复多次进行眼内注射、抗VEGF治疗抵抗和无应答、经济压力沉重、依从性欠佳、手术及用药存在风险等，此外其他抗VEGF治疗如TTT常会导致中心视力的下降，且只适用于13%～26%的wAMD患者[20]。因此，抗VEGF治疗难以满足所有临床需求。

黄斑病变属中医学[3]“视瞻昏渺”“瞳神络病”等范畴，CNV为目内络脉新产生的不同于正常络脉的异常血络或败络。wAMD与肝、脾、肾关系紧密[21]，肾精随年龄增长而减弱衰退，年老则肾精亏虚，发为目昏之症；脾气亏虚，运化失职，则水湿停聚；湿聚成痰，则目视不明；肝气郁滞，郁而化火，灼伤脉络，血溢出脉外，三脏亏虚则继发“痰”“湿”“瘀”等污浊产生，“脏腑亏虚、痰湿瘀浊”是wAMD的病因病机。国医大师唐由之[22]认为，本病属于本虚标实，肝肾阴虚为本，痰湿瘀浊为标。

图8 补虚化浊法对wAMD患者荧光渗漏吸收率影响的Meta分析森林图

图9 补虚化浊法对wAMD患者总有效率影响的Meta分析森林图

图1 0 补虚化浊法对wAMD患者CMT影响的Meta分析漏斗图

纳入的13项[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]研究结果显示，使用“补虚化浊法”中药联合抗VEGF治疗的治疗组在BCVA、CMT、荧光渗漏吸收率及总有效率方面均优于单纯抗VEGF治疗的对照组，提示“补虚化浊法”中药在治疗wAMD中发挥了重要作用。但本研究仍存在一定的局限性：（1）纳入RCT文献质量相对较低，样本量有限，部分研究随机方法未具体说明，且均未说明分配隐藏，仅有1篇[14]说明采用盲法，无充足的信息评价是否存在重要的偏倚；（2）样本量有限，其中标准视力及CMT存在异质性，经过敏感性分析剔除异质性文献后，结果才具有统计学意义；（3）治疗时间多为3个月，无6个月及更长时间的随访观察结果；（4）纳入文献未对不良反应、并发症等进行阐述。

综上所述，“补虚化浊法”中药联合抗VEGF在改善wAMD患者视力、CMT、荧光渗漏及提高总有效率方面均优于单纯抗VEGF治疗。“补虚化浊法”可为未来中药治疗wAMD提供一个新的中医治法选择及理论依据。但鉴于本研究纳入文献总体质量和数量存在局限性，仍需更多的多中心、高质量、大样本量的RCT研究观察来进一步验证。

参考文献:

[2]丁琦.年龄相关性黄斑变性的研究进展[J].上海医药,2012,33(22):11-15.

[3]李晓宇,梁丽娜,田少磊,等.凉血化瘀法治疗湿性年龄相关性黄斑变性的Meta分析及用药规律总结[J].中国中医眼科杂志,2022,32(5):408-415.

[4]那爽,吴正正,刘思言,等.运用升清降浊法辨治湿性年龄相关性黄斑变性[J].中国中医眼科杂志,2024,34(3):262-264,283.

[5]夏红.补虚祛瘀治疗年龄相关性黄斑变性的体会[J].四川中医,2016,34(9):28-29.

[6] 于磊,秦虹.凉血化瘀方联合抗VEGF药物治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床观察[J].中国中医眼科杂志, 2020, 30(9):643-647.

[7]刘振通,李妮,柯希振.和血明目片治疗湿性年龄相关性黄斑变性疗效观察[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(90):161.

[8]周萱.补肾活血汤联合康柏西普治疗渗出型年龄相关性黄斑变性临床观察[J].新中医,2018,50(10):140-143.

[9]孟丽霞,王佃科.桃红四物汤加减联合雷珠单抗玻璃体腔注射治疗湿性老年性黄斑变性的临床疗效观察[J].反射疗法与康复医学,2022,3(8):27-30.

[10]曹明芳,尤雯,李婧,等.归芍地黄汤联合康柏西普治疗肝肾亏虚型湿性年龄相关性黄斑变性的疗效研究[J].中医药临床杂志,2021,33(9):1791-1794.

[11]曾振培,黄晓燕,梁晓东,等.和血明目片联合雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性临床研究[J].实用中医药杂志,2023,39(4):759-760.

[12]李婧,曹明芳.中药联合康柏西普治疗肝肾不足型渗出型老年性黄斑变性患者的临床疗效观察[J].中医临床研究,2021,13(25):113-116.

[13]武静,杨林青,郝丽莎.和血明目片治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床观察[J].中国中医眼科杂志,2020,30(8):554-557.

[14]潘红丽,段红芳.和血明目片联合雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性的疗效评价[J].中国处方药,2019,17(11):111-112.

[15]白云潇.中西医结合治疗老年湿性黄斑变性的疗效及对患者日常生活能力的影响[J].医学理论与实践,2018,31(16):2459-2460.

[16]程美美,李慧燕,古风琴.养阴益气方联合雷珠单抗注射液治疗湿性年龄相关性黄斑变性疗效观察[J].中医研究,2021,34(11):42-46.

[17]蔡航波.中药联合康柏西普治疗湿性年龄相关性黄斑变性临床观察[J].中国中医药现代远程教育,2021,19(10):140-142.

[18]刘安,曹明芳,苗林,等.中西医结合治疗渗出型年龄相关性黄斑变性34例疗效观察[J].福建中医学院学报,2010,20(1):6-9.

基金资助:陕西省中医药管理局项目(SZY-KJCYC-2023-036); 陕西省中医医院院级“苗圃培育计划”项目(2021-10);

文章来源:韩治华,吴雪梅,冀璐,等.“补虚化浊法”中药联合抗VEGF治疗wAMD的Meta分析[J].中国中医眼科杂志,2024,34(06):585-590.