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儿童非伤寒沙门菌肠炎的耐药性及无症状带菌情况分析

2024-09-04 168 上传者：管理员

摘要：目的:分析儿童非伤寒沙门菌肠炎的临床特征、耐药性及恢复期无症状带菌情况，为合理使用抗菌药物提供参考。方法:回顾性收集粪培养结果为非伤寒沙门菌的患儿病例资料，按出院时粪培养是否检出非伤寒沙门菌将入组患儿分为转阴组和未转阴组，分析两组患儿的临床特征、血清型分布、耐药性及恢复期带菌情况。结果:120株非伤寒沙门菌中，鼠伤寒血清型(76株，63.3%)最多。转阴组和未转阴组对抗菌药物的耐药率比较差异无统计学意义(P>0.05)。120例患儿中，76例(63.3%)感染多重耐药非伤寒沙门菌，经抗感染治疗临床症状治愈但粪培养未转阴者占62.5%。结论:本地区儿童非伤寒沙门菌多重耐药菌株比例较高，应加强监测并规范抗菌药物使用。恢复期无症状带菌是非伤寒沙门菌感染的常见后遗症，应规范抗菌药物使用疗程，以免延长带菌周期或诱导细菌耐药。

关键词：
临床特征
儿童
无症状带菌
耐药性
非伤寒沙门菌
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沙门菌属于革兰阴性兼性厌氧肠杆菌，主要分为“伤寒”和“非伤寒”2类，能引起伤寒和副伤寒的分别为伤寒沙门菌和副伤寒沙门菌，其他种类的沙门菌统称为非伤寒沙门菌(non-typhoidSalmonella,NTS)。据统计，全球每年诊断为NTS胃肠炎的患者约9 500万，死亡患者约15万，是全球胃肠道感染性疾病死亡的主要原因[1-2]。近年来，食源性NTS感染有明显上升趋势，其临床症状复杂多样，包括发热、腹泻、腹部绞痛、脓血便、败血症等，感染者以<5岁儿童居多[3-5]。根据菌体O抗原分型，沙门菌可分为A、B、C、D等50个群；根据鞭毛H抗原分型，沙门菌又可分为2 500多个血清型，其中属于B群的鼠伤寒沙门菌是我国最常见的NTS血清型，此外较常见的还有属于C群的婴儿沙门菌，属于D群的肠炎沙门菌[6]。儿童抵抗力较弱，肠道黏膜屏障相对薄弱，在感染NTS后并发败血症、脑膜炎的风险较高，因此应结合临床症状合理进行抗感染治疗。NTS分布广泛且多数为多重耐药菌，耐药模式具有明显的地区差异。临床上有大量患者经抗感染治疗后临床症状治愈，但粪培养结果仍然NTS阳性，抗菌药物的疗程成为困扰临床的一大难题[7-8]。因此，本研究采用回顾性研究方法，以粪培养结果为NTS的中、重型肠炎患儿为研究对象，分析患儿的临床表现、耐药性及病原菌转阴情况，为儿童NTS肠炎的抗感染治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1一般资料

本研究为回顾性研究，已通过医院伦理学委员会审批(EYLL2023003)。收集2020年7月-2023年6月以发热、腹泻为主要症状来苏州市吴江区儿童医院(我院)住院且粪培养结果为NTS的患儿161例，按纳入标准从中选取120例。为分析无症状带菌的影响因素，按出院时粪培养是否检出NTS将入组患儿分为未转阴组75例和转阴组45例。所有患儿均进行补液、纠正电解质紊乱及抗感染治疗，第1次粪培养均在抗菌药物使用前取样，每隔72 h复查粪培养。同一患儿的多份药敏报告取第1份进行统计。纳入标准：(1)年龄>28 d; (2)符合2020版《儿童急性感染性腹泻病诊疗规范》中、重型急性感染性肠炎诊断标准；(3)病原菌为NTS;(4)使用抗菌药物抗感染治疗。排除标准：(1)住院期间粪培养次数<2次；(2)病历资料不完整。120例患儿中，男69例，女51例，年龄43 d～13岁，≤3岁婴幼儿(101例，84.2%)为主要发病人群。120例患儿的大便性状均异常，主要为黏液和/或脓血便(79例，65.8%);116例(96.7%)粪常规检测结果异常；111例(92.5%)出现发热症状，热峰最高41℃;26例(21.7%)出现呕吐症状，且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1两组患儿一般资料比较

1.2相关标准及定义

(1)腹泻标准：以大便性状改变为必要条件，大便次数增多(>3次/日)为辅助条件；(2)恢复期无症状带菌：NTS肠炎患者使用抗菌药物治疗后发热、脓血便等临床症状已完全恢复，但粪便培养仍持续阳性；(3)多重耐药菌(multi-drug resistance, MDR):对3类及以上不同结构抗菌药物同时出现耐药的菌株。

1.3仪器与试剂

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪(MALDI TOF MS,德国Bruker公司);BD phoenix M50全自动微生物鉴定/药敏分析仪(美国BD医疗器械有限公司);SS琼脂平板、哥伦比亚血琼脂平板、麦康凯琼脂平板(郑州安图生物工程股份有限公司);沙门菌增菌培养基(上海科玛嘉微生物技术有限公司);沙门菌属诊断血清(宁波天润生物药业有限公司)。

1.4细菌培养

所有沙门菌菌株用BD phoenix M50全自动微生物鉴定/药敏分析仪或基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪鉴定。依据沙门菌属White-Kauffmann-Le Minor抗原表，用沙门菌属诊断血清确定血清型，所有操作均按第4版《全国临床检验操作规程》操作。

1.5药敏试验

采用常规药敏定量试验和纸片琼脂扩散法进行药敏试验检测，操作及结果判读参照临床实验室和标准化委员会(CLSI)M100抗微生物药物敏感性试验执行标准，质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922和金黄色萄萄球菌ATCC 25923。

1.6统计学方法

应用SPSS 26.0软件，采用Kolmogorov-Smirnov正态性检验考察计量资料的分布情况，偏态分布资料以M(P25,P75)表示，采用秩和检验，计数资料以频数或百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1恢复期带菌的危险因素分析

将所有可能影响患儿恢复期带菌的因素进行单因素分析和二元Logistic回归分析，校正混杂因素后，未找到恢复期带菌的独立危险因素。

2.2 NTS血清型分布

120例患儿大便标本中共鉴定出5种亚群和15种血清型，其中B群89株(74.2%),C1群7株(5.8%),C2群1株(0.8%),D群20株(16.7%),E1群3株(2.5%)。优势亚群为B群和D群，其中又以鼠伤寒血清型(63.3%)和肠炎血清型(8.3%)为主。见表2。

2.3 NTS感染的季节性分布

苏州地区NTS的检出在不同月份间具有显著差异，主要集中在6-10月(87例，72.5%),即主要发病季节是夏秋季，见图1。检出率最高的月份为6月(28例，23.3%),其次是9月(16例，13.3%)和10月(16例，13.3%),因此在夏秋季，儿童尤其要注意生冷及肉蛋禽等食品卫生问题。

表2 120株NTS血清型分布

图1 NTS感染的季节性分布

2.4药敏结果

转阴组和未转阴组对抗菌药物的耐药率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。两组菌株对大多数抗菌药的耐药趋势相同，如对碳青霉烯类、氟喹诺酮类、第三代和第四代头孢菌素、氨曲南、广谱青霉素加酶抑制剂的耐药率均较低；对广谱青霉素、四环素、氯霉素的耐药率均较高。且转阴组和未转阴组耐药率前3名排序一致，依次为氨苄西林、四环素、哌拉西林。转阴组和未转阴组菌株耐药率均较低的抗菌药物有亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星。120株NTS中，有76株(63.3%)存在多重耐药情况。76株MDR中，B族60株，C1族5株，C2族1株，D族10株，其中又以B族的鼠伤寒血清型(50株，65.8%)最多。

表3两组患儿耐药率比较

3、讨论

近年来，NTS成为儿童胃肠道感染的主要病原菌。尽管NTS肠炎通常有自限性，诊疗指南不推荐无并发症的轻症患者使用抗菌药物，但婴幼儿免疫功能相对不完善，其肠黏膜屏障较成人薄弱，较容易诱发败血症、脑膜炎等侵袭性感染，因此高危患儿应该积极进行抗感染治疗[9]。本研究入组患者均为中、重度感染的住院患儿，且≤3岁婴幼儿占84.2%,部分患儿并发败血症，故均有使用抗菌药物的指征。

NTS对抗菌药物的耐药性是一个全球性问题，其耐药模式具有明显的地区差异[10]。本研究中转阴组和未转阴组对哌拉西林的耐药率分别为66.7%和71.4%,而对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率降为0%和4.0%。其他种类的广谱青霉素及其加酶抑制剂也有类似趋势，说明大多数NTS产青霉素酶。两组菌株对氨苄西林的耐药率最高，分别为71.1%和73.3%,但均低于成都地区的81.48%[11]。儿童细菌性肠炎常经验性使用第三代头孢菌素，几乎所有革兰阴性杆菌的染色体都携带β-内酰胺酶基因，其AmpC酶在无诱导剂时仅低水平表达，但在β-内酰胺类抗菌药物作为诱导剂存在时，会使AmpC基因被激活而去阻遏表达大量AmpC酶，这就解释了随着头孢菌素或其加酶抑制剂治疗时间的延长，临床疗效逐渐减弱，且重复分离菌株药敏试验结果有差异[12-13]。各地的沙门菌属都检测出超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamase, ESBL)基因，且ESBL的耐药基因可以通过质粒在同种或不同种菌株间传递[14]。骨骼未发育完全的18岁以下儿童不首选氟喹诺酮类，仅在治疗MDR时作为备用药物[15]。转阴组和未转阴组对环丙沙星的耐药率分别为8.9%和18.7%,高于美国的0.5%,有研究发现在东亚地区接合型质粒携带的耐药性导致氟喹诺酮类有更高的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)[16]。本研究120株NTS中有1例对碳青霉烯类耐药，NTS产碳青霉烯酶的情况罕见，但确有报道在人类和动物体内已检测到五种碳青霉烯酶[17]。由于临床和畜牧业大量使用抗菌药物，耐药基因会沿着食物链在人类和动物间传播，导致NTS耐药现象日益严重。撒哈拉以南地区2000年的多重耐药NTS占比仅为3%,现如今已增长到75%,且多重耐药菌株中鼠伤寒沙门菌和肠炎沙门菌的出现频率均较高[18-19]。苏州地区儿童细菌性肠炎的病原菌中NTS占比较高，NTS的多重耐药性不容乐观，建议在经验性治疗本地区儿童细菌性肠炎时，首选耐药率较低的第三代头孢菌素或广谱青霉素加酶抑制剂，再根据临床疗效、病原体及药敏结果调整抗菌药物。

120例患儿中，经住院治疗后NTS未转阴的比例为62.5%,即大多数的感染者在发热、腹泻等临床症状治愈后粪培养仍然阳性。且该数据应该是被低估的，因为出院时未复查粪培养的病例未纳入研究对象。由于第一代/第二代头孢菌素及头霉素类对沙门菌临床无效[12],因此使用头孢唑林、头孢美唑、头孢尼西、头孢呋辛治疗NTS肠炎均为选药不合理。经二元Logistic回归分析，未找到患儿恢复期无症状带菌的独立危险因素。不同的是，一项116例回顾性病例研究显示，年龄<1岁、白细胞计数>15×109/L及抗菌药物使用>10 d为鼠伤寒沙门菌肠炎恢复期带菌的独立危险因素[20]。也有文献报道，患儿血红蛋白水平降低及重症患儿使用耐药抗菌药物是延长NTS肠炎恢复期排菌时间的独立危险因素[21]。关于抗菌药物疗程，早有文献报道<5岁儿童感染NTS后排菌周期的中位数为7周，年龄较大的儿童和成人排菌周期的中位数为4周，目前已知的NTS最长携带时间为8.3年[22-23]。恢复期排菌是沙门菌肠炎的常见后遗症。在临床症状治愈后继续使用抗菌药物不仅无益于粪培养转阴，反而会延长无症状带菌周期，并诱导细菌耐药。本研究中有1例患儿在临床症状治愈后粪培养连续4次阳性，抗菌药物升级至敏感的美罗培南使用1周，粪培养也未转阴，属于过度医疗。因此，对于中、重度NTS感染患儿，在临床症状治愈后，出院指征无需至连续2次粪培养阴性，及时停用抗菌药物，出院后服用益生菌调节肠道菌群，并注意对患儿排泄物消毒，防止病原菌传播扩散，才是合理的诊疗方案。

本研究考察了儿童非伤寒沙门菌肠炎的临床特征、耐药性及恢复期无症状带菌情况。儿童在感染NTS且伴有发热、脓血便等症状时应使用敏感抗菌药物治疗，以减少并发症发生，但当临床症状已治愈而粪培养持续阳性时，应及时停用抗菌药物，避免延长带菌周期或诱导细菌耐药。提高临床医师对NTS的耐药性和恢复期无症状带菌的认识，有助于规范抗菌药物使用、减少患者医疗支出、减少多重耐药菌产生，并降低患儿药物不良反应发生率。由于本研究样本量较小，结论有一定局限性，有待收集更多的NTS肠炎患儿作进一步研究。

参考文献:

[6]单鸣凤,崔荣星,周凯,等.92例儿童沙门菌肠炎病原学及临床特征[J].中华医院感染学杂志,2022,32(14):2212-2217.

[8]宋文琳,赵凯,段露芬.临床药师参与1例鼠伤寒沙门菌肠炎患儿抗感染治疗的药学实践[J].儿科药学杂志,2023,29(7):7-10.

[11]杜敏,谢晓丽.162例小儿鼠伤寒沙门菌肠炎临床特点及耐药性分析[J].儿科药学杂志,2018,24(9):12-14.

[13]张泽辉,宋雪娇,黄程程,等.细菌的获得性耐药机制研究进展[J].动物医学进展,2017,38(1):74-77.

[20]马丙南,林菁,周洁雯,等.鼠伤寒沙门菌肠炎患儿恢复期带菌危险因素分析[J].山东医药,2020,60(5):79-81.

基金资助:2022年度苏州市吴江区“科教兴卫”项目,编号WWK202206; 2022年度江苏省研究型医院学会精益化用药-石药专项科研项目,编号JY202240;

文章来源:宋文琳,杭晓星,熊雨兰,等.儿童非伤寒沙门菌肠炎的耐药性及无症状带菌情况分析[J].儿科药学杂志,2024,30(09):12-16.