双嘧达莫(dipyradamole)又称潘生丁，是一种抗血小板聚集和预防血栓形成的药物，是一种磷酸二酯酶抑制剂，可提高细胞内环磷腺苷(cAMP)和环磷鸟苷(cGMP)水平。药品说明书记载主要用于血栓栓塞性疾病及缺血性心脏病的治疗，临床应用广泛。相关临床指南将双嘧达莫列为肾病综合征、儿童紫癜性肾炎的用药[1-2],临床上也较多用于儿童患者。但各厂家双嘧达莫制剂说明书中<12岁儿童用药的安全性和有效性尚未确定，亦未有儿童具体的用法用量。因此，双嘧达莫在儿科临床上使用容易出现超说明书用药(off-label use of drugs)的情况，引起争议。

超说明书用药是在其药品说明书界定范围以外使用该药品，包括超出了适用年龄、剂量、剂型、给药途径或适应证等。超说明书用药的目的是使患者受益，所以并不意味着不合理用药、违法用药或试验性用药[3]。儿童超说明书用药情况较为普遍，各国报道的儿童超说明书用药发生率为36.3%～97.0%[4]。2021年8月20日通过的《中华人民共和国医师法》规定：在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患儿和(或)其监护人明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为[5]。临床上双嘧达莫超说明书用药的现象常见，主要表现为超适应证用药和超年龄用药(用于儿童)。我院使用的双嘧达莫均为双嘧达莫片，规格为25 mg。

本研究对广州市妇女儿童医疗中心2016年2月22日至2022年5月29日<18岁患儿使用双嘧达莫的情况进行回顾性调查分析，评价其超说明书的应用情况，为双嘧达莫在儿童的合理应用提供参考。

1、资料和方法

1.1资料来源

于广州市妇女儿童医疗中心电子病历系统，收集2016年2月22日至2022年5月29日使用双嘧达莫的<18岁的2 381例患儿的病历数据，包括病历号、性别、出生日期、医嘱日期、药品名称、规格、日剂量、入院主要诊断(ICD10编码)、出院主要诊断(ICD10编码)等。

1.2方法

使用R语言(R版本4.0.3)对患儿病历号、性别、年龄、疾病诊断、日剂量、用药时长等分别进行统计。线性拟合由R语言中的lm函数完成并计算相关性系数。

1.3伦理

本临床回顾性研究已通过广州市妇女儿童医疗中心伦理审查，伦理编号：穗妇儿科伦批字[2021]第267B01号“儿童肾病综合征预防性抗凝的有效性及安全性评价及出血风险评估模型的构建”。

2、结果

2.1患儿基本情况

共收集2016年2月22日至2022年5月29日使用双嘧达莫的<18岁的2 381例患儿(重复就诊患儿按初次就诊时的年龄纳入统计),其中男1 567例(65.81%),女814例(34.19%)。患儿年龄最小13 d, 0～1岁患儿共250例(10.50%),>1～3岁患儿446例(18.73%),>3～12岁患儿1 483例(62.28%),>12～18岁202例(8.48%)。

2.2临床应用双嘧达莫的疾病分布

2 381例患儿总计有7 871条诊断记录。其中，应用双嘧达莫数量较多的疾病分别是肾脏疾病(33.08%)、消化道疾病(15.08%)、呼吸道疾病(9.38%)、心血管疾病(8.47%)和血液疾病(9.21%)。应用双嘧达莫数量前十的诊断依次是肾病综合征(17.51%)、过敏性紫癜(8.45%)、急性上呼吸道感染(4.37%)、支气管肺炎(3.58%)、狼疮性肾炎(3.19%)、低钠血症(2.21%)、急性胃肠炎/腹泻(2.01%)、贫血(1.92%)、支气管炎(1.87%)、低丙种球蛋白血症(1.77%),见图1。

图1我院使用双嘧达莫的患儿疾病诊断分布

2.3用药剂量及用药时间统计

病历系统中导出的涉及双嘧达莫的医嘱有两种，一种是连续服用的长期医嘱，一种是住院期间下达的临时医嘱，一般为单日医嘱，连续住院期间可能单次下达，每日的剂量和用药次数都不尽相同，故将两种医嘱分开进行用药剂量和用药时间的统计。

2.3.1长期医嘱的用药时间统计

共获得1 915例患儿2 466条长期医嘱，长期医嘱的用药时间多<30 d(97.93%),通常为3 d(41.81%)、4 d(31.35%)、5 d(6.20%)或7 d(5.43%),极少数患儿会给予长期用药，其中有1例患儿的用药时间达500 d, 2例患儿用药时间达300 d, 2例患儿用药时间达200 d, 25例患儿用药时间达100 d,见图2。用药时间与患儿年龄之间没有显著相关性，其中医嘱用药时间500 d的1例和医嘱300 d的1例患儿均为新生儿，见图3。

图2连续医嘱用药时间分布

图3用药时间-年龄相关性

2.3.2长期医嘱的用药剂量统计

双嘧达莫片规格为每片25 mg,日用药剂量12.5～150.0 mg,最常用的日剂量依次是75 mg、50 mg、37.5 mg,见图4。日用药剂量与患儿年龄呈正相关，但相关性较弱(R2=0.43,P<0.01),其中，0～1岁患儿日剂量多<25 mg, 0～3岁患儿日剂量多≤50 mg,见图5。

图4连续医嘱用药日剂量分布

图5连续医嘱用药日剂量-年龄相关性

2.3.3临时医嘱的用药剂量统计

共获得964例患儿的1 631条临时医嘱，临时医嘱的双嘧达莫单日用药剂量为3～250 mg,常用日剂量依次是25、50、75 mg,和长期医嘱相比，临时医嘱的日用药剂量更少，见图6。临时医嘱的日用药剂量与患儿年龄呈正相关，但相关性较弱(R2=0.26,P<0.01),其中，0～1岁患儿日剂量多≤25 mg, 0～3岁患儿日剂量多≤50 mg,与长期医嘱的特征一致，见图7。

图6临时医嘱用药日剂量分布

图7临时医嘱用药日剂量-年龄相关性

2.4双嘧达莫超说明书用于儿童的有效性分析

本研究统计了使用双嘧达莫的1 042例患儿的2 969条住院记录的出院转归情况，发现治愈或好转比例达到了99.06%。使用双嘧达莫时间占总住院时间的比例根据疾病种类略有波动(32.81%～60.16%)。使用双嘧达莫后患儿的高凝状态均有改善，见表1、表2。

表1使用双嘧达莫儿童出院转归情况

表2使用双嘧达莫儿童住院时间和使用双嘧达莫时间统计

2.5双嘧达莫超说明书用于儿童的安全性分析

双嘧达莫说明书上提及的可能副作用有眩晕、腹部不适、头痛、皮疹、腹泻、呕吐、面色潮红、瘙痒、心绞痛等，本研究统计了使用双嘧达莫的1 042例患儿的2 969条住院记录中出现上述症状的记录，其中出现腹部不适62条(2.09%)、皮疹9条(0.30%)、腹泻29条(0.98%)、呕吐30条(1.01%)。由于大部分使用双嘧达莫的患儿住院过程中有相关主诉、存在感染或使用激素，故上述症状不能确定是否由双嘧达莫使用导致。病历上未出现因副作用而停用双嘧达莫记录。

3、讨论

3.1双嘧达莫超说明书用于儿童的合理性分析

研究结果显示，本研究中2 381例患儿中2 179例12岁以下的患儿属于超年龄用药，其中最小的患儿是13 d的新生儿。0～1岁患儿占比10.50%,>1～3岁患儿占比18.73%,>3～12岁患儿占比62.28%,说明双嘧达莫超年龄用药在我院儿童患者中较为普遍，婴幼儿和学龄儿童均有较高比例的超说明书用药。这与我院为妇女儿童专科医院相关，也与婴幼儿和学龄儿童缺乏安全用药信息有关。男女患者用药比例约为2∶1,其原因可能是双嘧达莫使用率较高的肾病综合征、过敏性紫癜等疾病，男性多发于女性。

在应用双嘧达莫的患儿诊断中，除8.47%的心血管疾病中用于抗血栓形成属于适应证内用药外，其他皆属于超适应证用药。其中，应用双嘧达莫数量最多的诊断是肾病综合征(17.51%)、过敏性紫癜(8.45%)、急性上呼吸道感染(4.37%)、支气管肺炎(3.58%)、狼疮性肾炎(3.19%),主要集中在肾脏疾病中。其中，双嘧达莫对部分疾病的治疗已有循证医学证据支持。相关临床指南将双嘧达莫列为肾病综合征、儿童紫癜性肾炎的治疗用药[1-2],用于改善相关肾脏疾病并发症的高凝状态。已有临床研究证明，双嘧达莫单独或联合其他药物使用可改善紫癜性肾炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征、IgA肾病症状等[6-9]。

双嘧达莫对呼吸道炎症疾病的治疗已有文献和临床研究结果支持。已有研究揭示了双嘧达莫靶向腺苷A2B受体，双嘧达莫治疗后显著增加急性肺损伤生存时间[10]。另一项研究也证明了双嘧达莫及其类似物在治疗特发性肺纤维化中的有效性[11]。一项涉及2 333例患者的临床试验显示了双嘧达莫可以有效预防社区获得性肺炎和急性呼吸道疾病的暴发[12]。另外2项临床研究也发现双嘧达莫治疗儿童疱疹性咽峡炎有效[13-14]。此外，一项专利(专利公开号CN111388476A)公开了双嘧达莫可减缓肺纤维化小鼠的肺组织炎症浸润，减少肺纤维化。

双嘧达莫对消化道疾病，特别是肠道炎症的治疗也已有文献报道和相关临床试验依据。在硫酸葡聚糖钠盐(DSS)诱导的小鼠急性结肠炎中，双嘧达莫可以有效缓解小鼠炎症性肠病(IBD)症状[15-17]。在一项包含9例受试者的前驱研究中，双嘧达莫被证实能有效缓解儿童IBD和非IBD型结肠炎症状，且受试者没有出现不良反应[15]。双嘧达莫在各种炎症感染中的应用也有临床研究支持。一项对内毒素血症的临床研究表明，双嘧达莫可降低患儿促炎细胞因子的水平，促进炎症消退[18]。综上所述，双嘧达莫在呼吸道疾病和消化道疾病中的超适应证用药有一定的文献研究和临床研究结果支持，但其合理性需要进一步的评估。

尽管双嘧达莫对<12岁儿童用药的安全性和疗效未明确，但《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷·儿童版)》(以下简称《处方集》)中已有对双嘧达莫1个月～18岁儿童的用法用量，建议儿童双嘧达莫口服用于心脏手术后预防血栓形成，1个月～12岁儿童每次2.5 mg/kg,每日2次；>12～18岁儿童每次100～200 mg,每日3次[19]。我院双嘧达莫在儿童患者的用药中，长期医嘱单日用药剂量范围为12.5～150 mg, 0～1岁患儿日剂量≤25 mg, >1～3岁患儿日剂量≤50 mg,用药时间基本在30 d以内；住院患儿临时医嘱的双嘧达莫单日用药剂量为3～250 mg, 0～1岁患儿日剂量≤25 mg, >1～3岁患儿日剂量≤50 mg。我院儿童患儿双嘧达莫用药日剂量没有超出建议用法用量，且未报告与药物相关的不良反应。可见，双嘧达莫在<12岁儿童的用药虽然属于超年龄用药，但我院的应用符合相关文献的建议用法用量。

随着医学水平的不断进步，药品说明书更新滞后于医学实践进步已是全球普遍存在的问题。且儿童作为特殊人群，临床试验结果较难获得，因而药品说明书对儿童用药信息经常不够明确。超说明书用药在儿童中普遍存在且不可避免，不同于错误用药，超说明书用药在临床上有一定的合理性和必要性[20]。双嘧达莫在儿童患者的特定疾病、在规范的临床监管和专业医师的综合评价下，特定病情下使用是合理的、有据可依的。

3.2双嘧达莫超说明书用于儿童的安全性和有效性分析

本研究结果显示，使用双嘧达莫的住院患儿出院转归99.06%为治愈或好转，且使用双嘧达莫后患儿的高凝状态均有改善，说明双嘧达莫在儿童患者的应用有一定效果。但大部分患儿在住院期间同时接受了对症用药，由于本研究是一项回顾性研究，无法有效控制变量来研究双嘧达莫超说明用药的有效性。后续应当进行前瞻性的对照临床试验来证实双嘧达莫超说明书用于儿童的有效性。

一项研究报道，超说明书用药的不良反应发生率比按说明书用药显著提高(7.8%和1.2%)[21]。因此，我们应通过综合考虑是否将患儿利益最大化，并经患儿和(或)其监护人知情同意，以及是否有其他充分可靠的医学证据支持等各个方面进行综合评价，谨慎使用超说明书用药[22]。本研究结果显示，住院患儿使用双嘧达莫后在住院期间有1%～2%出现了说明书提及的副作用症状，包括皮疹、腹部不适、腹泻和呕吐。但由于出现症状的患儿或主诉自身包括这些症状，或在住院期间有感染或接受激素治疗，无法推断这些症状出现与使用双嘧达莫之间是否存在因果关系。病历上未出现因出现副作用而停用双嘧达莫的记录，故本研究认为双嘧达莫超说明书用于儿童是相对安全的。但双嘧达莫超说明书用于儿童具有一定的法律风险，需要在充分依照循证医学证据或临床研究证据并经患儿监护人知情同意下进行。

3.3本研究的局限性

首先，本研究在研究使用双嘧达莫的患儿的疾病分布时，未区分主要诊断和次要诊断，这在统计双嘧达莫超说明书用药在各疾病中的使用情况时，会有一定偏差，处方中的双嘧达莫可能只因为某一个诊断而下，而不是针对每一个诊断。并且部分患儿有多次住院的诊断记录，可能造成了重复统计。因此，双嘧达莫的超说明书用药涉及的疾病分布是被高估的。其次，在统计双嘧达莫的日应用剂量和用药时间时，本研究将住院长期医嘱和临时医嘱进行分开统计。而有部分患儿，既在住院期间有临时医嘱，又在出院时有持续服药的出院医嘱，对于这部分患儿的用药时间统计是低估的。

综上所述，双嘧达莫在我院的超说明书用于儿童的情况较普遍，表现为超适应证和超年龄用药。其中超年龄用药有《处方集》作为依据。超适应证用药中，在肾脏疾病中的用药证据有指南支持，在呼吸道疾病和消化道疾病中使用有文献证据和临床试验/专利数据支持。双嘧达莫在儿童中的超说明书用药基本合理。对于双嘧达莫各个超适应证用药的具体评价，包括有效性和安全性，以及合适的给药方式、给药剂量等仍有待下一步研究。对于双嘧达莫在<12岁儿童中的超年龄用药，需大规模、设计完善的随机临床试验支持，为药物的临床应用提供更好的支持。

参考文献:

[1]安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南(2016年版)[J].安徽医学,2017,38(5):523-536.

[2]中华医学会儿科学分会肾脏学组.紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)].中华儿科杂志,2017,55(9):647-651.

[5]中华人民共和国医师法.中华人民共和国全国人民代表大会常务委员会公报[S].2021(6):1163-1171.

[13]陈勇.双嘧达莫(潘生丁)合用口炎宁冲剂治疗疱疹性咽喉炎疗效[J].儿科药学杂志,2003,9(2):47.

[14]钮宜文.双嘧达莫联合西瓜霜喷剂治疗小儿疱疹性咽峡炎103例的临床体会[J].中外医疗,2012,31(20):108-109.

[19]《中国国家处方集》编委会.中国国家处方集:化学药品与生物制品卷[M].人民军医出版社,2013.

[20]中华医学会儿科学分会临床药理学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中国儿科超说明书用药专家共识[J].中华儿科杂志,2016,54(2):101-103.

[22]陈秀丽,赵双,刘诗卉,等.通过案例说明超说明书用药规范管理及适用条件[J].中国医院,2021,25(8):3.

文章来源:刘翌,唐盈,陈章华,等.我院双嘧达莫在儿童患者的临床应用分析[J].儿科药学杂志,2025,31(01):36-40.