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非酒精性脂肪性肝硬化的临床特征分析

2020-09-05 163 上传者：管理员

摘要：目的：回顾性分析非酒精性脂肪性肝硬化的临床特征。方法：选择2009年1月至2019年1月首都医科大学附属北京天坛医院消化内科收治的初诊肝硬化患者153例，依据临床和/或肝脏穿刺病理诊断非酒精性脂肪性肝硬化31例（A组）、酒精性肝硬化55例（B组）及乙肝肝硬化67例（C组），分析比较其临床资料。结果：A组发病时间明显晚于其余两组，且多有糖尿病、超重、血脂异常、冠心病及高血压病史，较少发生肝病面容及蜘蛛痣；C组血清胆红素增高、凝血象异常及Child-PughC级显著增多（P<0.05）；腹部CT显示A组肝脏形态多正常或轻度异常（P>0.05),C组肝脏形态多显著异常（P<0.01），脾脏大小在三组之间比较差异无显著性（P>0.05）。结论：非酒精性脂肪性肝硬化患者发病年龄较晚，常有超重、高血压、糖尿病、冠心病及血脂异常等代谢综合征病史，CT显示肝脏形态多大致正常或轻度异常，以上特征有助于非酒精性脂肪性肝硬化的临床诊断与鉴别诊断。

关键词：
临床特征
回顾性分析
肝脏功能
非酒精性脂肪性肝硬化
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随着生活方式的改变，肥胖及非酒精性脂肪性肝病显著增多，在数量上成为全球第一大肝病[1,2]。我国人群中NAFLD发病率20%～30%，其中2%～3%会发展为非酒精性脂肪性肝硬化[3,4]。因病程隐匿，本研究对临床诊断为非酒精性脂肪性肝硬化患者的临床资料进行回顾性分析，并与同期诊断为酒精性肝硬化及乙肝肝硬化的患者进行比较，探讨非酒精性脂肪性肝硬化的临床特征。

1、资料与方法

1.1临床资料

选择2009年1月至2019年1月在本院消化内科收治的初诊肝硬化患者153例，依据临床和/或肝脏穿刺病理诊断非酒精性脂肪性肝硬化31例（A组），男11例，女20例，平均年龄（69.50±12.42）岁；同期酒精性肝硬化55例（B组），男52例，女3例，平均年龄（47.66±12.11）岁；乙肝肝硬化67例（C组），男38例，女29例，平均年龄（45.75±10.87）岁。依据中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组推荐的诊断标准[5]及肝硬化诊断标准[6]:(1)组织学符合肝硬化诊断；(2)内镜显示食管胃静脉曲张、除外非肝硬化性门静脉高压；(3)B超或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压特征；(4)无组织学或内镜检查者需符合以下4条中至少2条：a.血常规血小板计数<100×109/L，除外血液系统疾病，无其他原因可以解释；b.血清白蛋白<35g/L，排除营养不良或肾脏疾病等其他原因；c.国际标准化比率>1.3或PT延长，停用溶栓或抗凝药7d以上；d.天门冬氨酸转氨酶/PLT比率指数（APRI）：成人APRI评分>2分，使用降酶药物之前。在此基础上出现门静脉高压相关并发症，则诊断失代偿期肝硬化。

1.2研究方法

1.2.1生化检测

采用（迈瑞）全自动血细胞分析仪（BC6900）测定血常规。罗氏全自动免疫分析仪（E602）电化学发光法测定甲胎蛋白。生化分析仪（LABOSPECT008AS）测定肝功、血糖、血脂等生化指标。（沃芬）全自动凝血分析仪（ACLTOP709）凝固法测定凝血酶原时间（PT或INR）。依据凝血酶原时间、血清白蛋白、血清胆红素、腹水及脑病进行Child-Pugh分级。

1.2.2腹部CT检查

所有患者均进行腹部CT(DiscoveryCT750HD）平扫和增强检查，依据图像对肝形态及脾大小进行分级[7,8]。轻度异常：肝表面轻度凹凸不平、左右叶轻度比例异常（肝右叶轻度缩小，左叶轻度增大），脾大小为5～7个肋单元。显著异常：肝表面明显凹凸不平、左右叶比例显著异常（肝右叶明显缩小，左叶明显增大），脾大于7个肋单元。

1.2.3电子胃镜检查

采用电子胃镜（PentaxEG29-i10）判断有无食管胃底静脉曲张及出血，并除外其他上消化道疾病。

1.2.4肝脏穿刺活检病理

患者平卧位，取右侧腋中线与第8肋间交点处，经腹部B超定位、避开血管及胆管，常规消毒铺巾，2%利多卡因2ml局部麻醉成功后，TSK肝穿16G针穿刺进针，抽取长约2.2cm肝组织条，10%甲醛固定，常规包埋、切片、染色，纤维化4级及以上确诊肝硬化[9]。（伦理审查编号：KY2016-041-01,KY2016-042-01)

1.3统计学处理

应用SPSS19.0统计软件，计量资料以表示，计数资料以百分比构成表示。采用偏度—峰度法对计量资料进行正态性检验，Levene检验方差齐性。各组间计量资料比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，计数资料组间比较采用连续矫正卡方检验。以P<0.05为差异有显著性。

2、结果

2.1发病年龄及性别

A组非酒精性脂肪性肝硬化发病年龄为（69.50±12.42）岁，明显高于B组酒精性肝硬化（47.66±12.11）岁和C组乙肝肝硬化（45.75±10.87）岁，差异有显著性（P<0.05);A组女性占64.52%,B组女性占5.45%,C组女性占43.28%,A和C组与B组比较，差异有显著性（P<0.01）。

2.2临床资料

A组患者多有糖尿病、肥胖或超重、BMI显著增加、血脂异常、冠心病、高血压等病史，显著多于B组和C组（P<0.05);C组蜘蛛痣、慢性肝病面容等体征显著多于A、B两组，差异有显著性（P<0.01），见表1。

表1非酒精性脂肪性肝硬化、酒精性肝硬化、乙肝肝硬化临床一般资料比较

2.3血常规及甲胎蛋白

白细胞、血红蛋白、血小板及甲胎蛋白在三组之间差别无显著性（P>0.05），见表2。

表2非酒精性脂肪性肝硬化、酒精性肝硬化、乙肝肝硬化血常规及甲胎蛋白比较

2.4肝功及血生化

三组患者血清谷丙转氨酶（alanineaminotransferase,ALT）、AST、谷氨酰转肽酶（gammaglutamyltransferase,GGT）、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase,ALP）及白蛋白水平无显著区别（P>0.05);A组总胆固醇（totalcholesterol,TC）和甘油三酯（triglycerides,TG）均显著高于B组和C组（P<0.05);C组血清胆红素显著高于A、B两组（P<0.05）、凝血酶原时间亦显著延长，差异无显著性（P<0.05），见表3。

2.5Child-Pugh分级

Child-PughA级和B级在三组之间差异无显著性（P>0.05），但C组患者ChildPughC级较A组和B组显著增多（P<0.05），见表4。

表3非酒精性脂肪性肝硬化、酒精性肝硬、乙肝肝硬化肝功能及生化比较

表4非酒精性脂肪性肝硬化、酒精性肝硬化、乙肝肝硬化Child-pugh分级[例（%）]

2.6腹部CT肝和脾的变化比较

A组肝脏形态多大致正常或轻度异常，显著异常者占38.71%，显著低于B组和C组（P<0.01）。脾增大在三组之间差异无显著性（P>0.05），见表5。

表5非酒精性脂肪性肝硬化、酒精性肝硬化、乙肝肝硬化肝脏形态和脾脏大小比较[例（%）]

2.7肝穿病理

A组非酒精性脂肪性肝硬化患者31例，其中5例（16.13%）经肝脏穿刺病理确诊，病理显示：肝细胞弥漫性脂肪变、气球样变，多灶和广泛桥接纤维化，中央静脉周围纤维化，见图1。B组酒精性肝硬化患者55例，其中2例（3.64%）经肝脏穿刺病理确诊，病理显示：肝细胞脂肪变性、坏死、淤胆及炎症，窦周纤维化，见图2。C组乙肝肝硬化67例，其中6例（8.96%）经肝脏穿刺病理确诊，病理显示：肝细胞广泛炎症坏死、弥漫纤维增生、汇管区纤维化、假小叶形成，见图3。

3、讨论

NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，是与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。

回顾性分析本院诊断为非酒精性脂肪性肝硬化31例患者的临床特点，并与同期酒精性肝硬化和乙肝肝硬化患者的临床特征进行比较。研究发现，从临床资料、血常规及生化常规指标上看，非酒精性脂肪性肝硬化发病年龄比乙肝肝硬化和酒精性肝硬化高（P<0.05），较少出现肝病面容和蜘蛛痣等体征（P<0.01），血清胆红素升高和凝血酶原时间（PT/INR）延长均不如乙肝肝硬化明显（P<0.05），提示非酒精性脂肪性肝硬化肝细胞坏死和胆管系统损伤相对较轻，与我们在肝组织活检中所看到的病理表现一致，即：肝细胞有弥漫性脂肪变、气球样变，多灶和广泛桥接纤维化，但肝实质和汇管区的炎症较轻，汇管区坏死和纤维化相对较少，表现为肝细胞周围纤维化。酒精性肝硬化中肝细胞脂肪变性亦常见，炎症比较明显，呈现窦周纤维化，而乙肝肝硬化肝细胞炎症坏死性病变突出、汇管区纤维化。肝脏对慢性损伤的病理性修复反应是纤维化，肝窦内星状细胞的激活和汇管区肌纤维母细胞的激活，均产生大量胶原、从而形成弥漫纤维化，进一步发展引起肝小叶结构紊乱、肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化。我们初步观察到不同病因引起的肝硬化病理表现有所不同、纤维化的部位存在差异，可能是其临床表现存在差异的原因。

图1非酒精性肝硬化Masson染色×40

图2酒精性肝硬化Masson染色×40

图3乙肝肝硬化Masson染色×40

从影像学上看，非酒精性脂肪性肝硬化患者的腹部CT多表现为肝脏形态大致正常或轻度异常，与乙肝肝硬化比较差异有显著性（P<0.01），与非酒精性脂肪性肝病病理为小结节性肝硬化、进展相对缓慢有关，而乙肝肝硬化肝细胞坏死明显、病理多为大结节性肝硬化、相对病情进展快。均与前述微观病理所见一致，有待于更多前瞻性对照研究进一步证实和深入研究。

本研究中，脾大在不同病因导致的肝硬化之间差异无显著性（P>0.05），血常规、血清白蛋白、ALT、AST、GGT、ALP及甲胎蛋白等，在三组不同病因导致的肝硬化之间差异无显著性（P>0.05），是为肝硬化的共性。

从病史上看，与酒精性肝硬化和乙肝肝硬化相比，非酒精性脂肪性肝硬化患者更多伴随肥胖或超重、高血压病、糖尿病、冠心病、血脂异常等病史，代谢综合征明显。目前很多学者已将NAFLD作为MS的组分之一，或MS在肝脏的表现，胰岛素抵抗是其主要的危险因素[10]。研究[11]显示IR削弱、破坏胰岛素调节脂质代谢，使胰岛素对脂肪酶的抑制作用减弱，导致外周脂肪酸的分解增加，产生高浓度游离脂肪酸,FFA被肝脏摄取后转化为甘油三酯并转运至外周组织贮存。随着IR的进展，肝脏对FFA的氧化和利用减弱，肝脏线粒体氧化超负荷，导致肝细胞中脂肪酸堆积、脂质变化[12]。

总之，本研究发现非酒精性脂肪性肝硬化具有较独特的临床特征，即：发病年龄较晚，常有肥胖或超重、高血压、糖尿病、冠心病及血脂异常等代谢综合征病史，肝功能生化指标改变相对轻微，腹部CT显示肝形态多大致正常或轻度异常。这些特征有助于非酒精性脂肪性肝硬化的临床诊断与鉴别诊断。其发病机制和病理有待于进一步深入研究。

参考文献：

[5]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)[J].中华肝脏病杂志,2019,27(10):748-753.

[6]中华医学会肝病学分会.肝硬化诊治指南[J].实用肝脏病杂志,2019,22(6):770-786.

[7]汤群,欧强.非酒精性脂肪性肝病影像学诊断新进展[J].肝脏,2017,22(3):262-264.

[8]陈松,黄泽和.非酒精性脂肪性肝病的影像学定量评估研究进展[J].中国临床新医学,2018,11(12):1283-1286.

[9]中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会感染病学分会,等.肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)[J].中华肝脏病杂志,2019,27(9):657-667.

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王天懿,王麟,徐有青.非酒精性脂肪性肝硬化的临床特征及回顾性分析[J].中国临床医生杂志,2020,48(09):1055-1058.

基金:国家科技重大专项“十三五”计划(2017ZX10203202-003);北京市科委科技计划项目(D161100002716003).