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非酒精性脂肪性肝炎患者脂联素和血清成纤维细胞生长因子-21水平变化及其临床意义探讨

2020-09-11 260 上传者：管理员

摘要：目的：探讨非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者血清成纤维细胞生长因子-21(FGF21)、脂联素(APN)和胰岛素抵抗水平变化及其临床意义。方法：2018年7月～2019年8月我院就诊的41例NASH患者和41例同期健康人群，检测空腹血糖(FBG)和空腹胰岛素(FINS)，计算稳态模型胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数，采用ELISA法检测血清FGF21水平，采用放射免疫法检测血清APN水平。结果：NASH患者FBG水平为(8.7±1.6)mmol/L，显著高于健康人【(5.6±0.5)mmol/L,P<0.05】，FINS水平为(30.9±9.8)μIU/mL，显著高于健康人【(12.5±3.6)μIU/mL,P<0.05】，HOMA-IR水平为(1.9±1.1)，显著低于健康人【(3.8±2.5),P<0.05】;NASH血清FGF21水平为(279.7±106.4)pg/mL，显著高于健康人【(141.2±62.5)pg/mL,P<0.05】，血清APN水平为(2.9±0.8)μg/mL，显著低于健康人【(4.1±1.0)μg/mL,P<0.05】;10例重度组患者血清FGF21水平为(285.7±116.4)pg/mL，显著高于16例中度组和15例轻度组【分别为(174.5±75.3)pg/mL和(150.7±65.5)pg/mL,P<0.05】，血清APN水平为(2.1±0.5)μg/mL，显著低于中度组和轻度组【分别为(2.6±0.9)μg/mL和(3.0±1.1)μg/mL,P<0.05】，FBG水平为(9.9±2.6)pg/mL，显著高于中度组和轻度组【分别为(7.5±2.1)pg/mL和(6.6±1.5)pg/mL,P<0.05】，FINS水平为(35.9±8.8)pg/mL，显著高于中度组和轻度组【(27.1±4.0)pg/mL和(15.5±3.6)pg/mL,P<0.05】，HOMA-IR水平为(1.5±1.0)，显著低于中度组和轻度组【分别为(1.7±1.2)和(2.1±1.0),P<0.05】;17例存在高血压糖尿病或高脂血症的NASH患者血清FGF21水平为(315.7±99.2)pg/mL，显著高于24例无合并症组【(254.2±91.1)pg/mL,P<0.05】，血清APN水平为(2.6±0.7)μg/mL，显著低于无合并症组【(3.1±0.8)μg/mL,P<0.05】。结论：合并有高血压、糖尿病和高脂血症的NASH患者血清FGF21水平升高，而血清APN和胰岛素抵抗指标降低，检测NASH患者血清FGF21、APN和胰岛素抵抗水平，有助于评估患者病情。

关键词：
成纤维细胞生长因子21
稳态模型胰岛素抵抗指数
胰岛素抵抗
脂联素
非酒精性脂肪性肝炎
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流行病学研究[1,2]发现，随着社会经济生活水平的提高和人们生活方式的转变，非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)在全球范围内的发病率呈逐年递增趋势，严重影响患者身体健康及生活质量。目前，对NASH的发病机制尚不清楚。有关文献[3,4]指出，成纤维细胞生长因子-21(fibroblastgrowthfactor21,FGF21)作为内源性调节物质代谢因子，可由肝脏分泌，参与胰岛素分泌的调控和糖脂代谢。脂联素(adiponectin,APN)作为胰岛素增敏剂，可促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素抑制糖原异生的作用，进而可抑制肝脏的糖生成，是联系代谢紊乱性疾病与心血管疾病的枢纽。相关研究[5]发现，NASH患者胰岛素敏感性降低。本研究探讨了NASH患者血清FGF21和APN水平的变化，以期为临床诊治提供参考依据。

1、资料与方法

1.1 一般资料

2018年7月～2019年8月我院就诊的NASH患者41例，男28例，女13例;年龄45～68岁，平均年龄为(56.75±5.01)岁。符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[6]中关于NASH的诊断标准，均经影像学检查显示呈弥漫性脂肪性肝炎，未接受过任何药物治疗。排除标准:由其他原因引起的肝炎，如病毒性肝炎、药物性肝损伤、肝豆状核变性等;近期进行过放化疗;使用免疫抑制剂、抗生素等药物治疗;凝血功能异常;(6)伴有严重的感染性或血液性疾病;具有严重的过敏史;精神异常;哺乳期和妊娠期妇女。另选择41例同期健康人群作为对照组，男25例，女16例;年龄47～65岁，平均年龄为(55.25±4.01)岁。两组性别和年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有受试者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核同意开展。

1.2 肝活检

根据肝组织病理学检查结果，将NASH分为轻度、中度和重度。

1.3 临床检测

采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)水平;采用化学发光法检测空腹胰岛素(fastinginsulin,FINS)水平。应用公式计算稳态模型胰岛素抵抗(homeostasismodelinsulinresistance,HOMA-IR)指数，即HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5，所用试剂盒均购自美国贝克曼库尔特有限公司;采用ELISA法检测血清FGF21水平;采用放射免疫法检测血清APN水平。

1.4 统计学方法

应用SPSS21.0统计学软件处理和分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 两组血清指标水平比较

NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均显著高于，而血清APN和HOMA-IR水平显著低于健康人，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1两组血清指标(±s)比较

与健康人比，(1)P<0.05

2.2 不同程度NASH患者血清指标比较

重度NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均显著高于中度组和轻度组，而血清APN和HOMA-IR水平均显著低于中度组和轻度组，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 存在与无合并症的NASH患者血清指标比较

本组合并有高血压、糖尿病或/和高脂血症的NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均显著高于，而血清APN和HOMA-IR水平均显著低于无合并症者，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表2不同程度NASH患者血清指标(±s)比较

与轻度组比，(1)P<0.05;与中度组比，(2)P<0.05

表3有与无合并症的NASH患者血清指标(±s)比较

与无合并症组比，(1)P<0.05

3、讨论

NASH是以弥漫性肝实质细胞脂肪蓄积、变性、坏死以及炎性细胞浸润为特征的一种临床综合征，该病严重威胁我国居民的身体健康[7,8]。研究[9,10]发现，当NASH发生时，患者会出现胰岛素抵抗。FGF21主要在脂肪细胞和肝组织表达，可作为判断NASH发展进程的重要指标。APN作为联系代谢紊乱性疾病与心血管疾病的枢纽，可明显改善患者肝脏和脂肪组织胰岛素抵抗。因此，本研究通过检测血清FGF21和APN及胰岛素抵抗在NASH和同期健康人群的水平变化，以期为临床预防和控制NASH的发生发展提供依据。

多项研究[11,12,13]报道，NASH的发生与患者肥胖和血脂水平关系密切，主要体现在，多数NASH患者均有不同程度的体质量超标现象，且当NASH发生时，易导致患者体内糖脂代谢出现异常变化。也有学者[14,15]指出，NASH患者会出现胰岛素抵抗等表现，从而可导致患者发生肝源性糖尿病，导致血糖水平异常升高。本研究结果发现，NASH患者FBG和FINS水平均显著高于同期健康人群，HOMA-IR显著低于同期健康人群，分析得出以上结果的原因在于，NASH患者与健康人群相比，其细胞膜上的胰岛素受体敏感性下降，细胞内糖代谢的能力下降，肝细胞脂肪变性，脂肪分解代谢减弱，导致脂肪在NASH患者体内积聚[16,17]，从而使得患者FBG和FINS水平呈现不同程度的升高，HOMA-IR呈现不同程度的下降。

相关文献[19,20]指出，FGF21是一种新近发现的脂肪细胞因子，主要在肝脏和脂肪细胞中表达，可参与NASH患者糖脂代谢及胰岛素分泌调控。当出现NASH时，血清FGF21水平异常升高;APN可反映NASH患者肝脏胰岛素抵抗情况。当NASH发生时，血清APN水平异常降低。本研究结果与上述研究结果相似，NASH患者血清FGF21水平显著高于健康人群，血清APN水平显著低于健康人群，提示当NASH发生时，患者体内血清FGF21水平异常升高，而血清APN水平异常降低。

也有学者指出，FGF21参与胰高血糖素诱导的脂肪分解。当NASH发生时，能激活并诱导FGF21在肝脏中的表达，使得FGF21水平在患者血清中异常升高;在出现NASH时，患者体内的腺苷酸活化蛋白激酶受到抑制，导致NASH患者糖脂代谢出现异常，从而抑制葡萄糖利用和脂肪酸氧化，导致脂肪组织异常分泌APN，使其在NASH患者血清水平异常升高。

此外，本研究通过比较不同程度病情的NASH患者及合并与未合并高脂血症的NASH患者血清FGF21、APN及FBG、FINS和HOMA-IR水平发现，重度NASH组患者血清FGF21显著高于中度组和轻度组，血清APN和HOMA-IR水平均显著低于中度组和轻度组，中度组NASH患者血清FGF21水平显著高于轻度组，血清APN及FBG、FINS和HOMA-IR水平均显著低于轻度组，在合并有高血压、糖尿病和高脂血症等疾病的NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均显著高于未合并者，血清APN和HOMA-IR水平均显著低于未合并者，说明合并有高血压、糖尿病和高脂血症的NASH患者及严重的NASH患者体内血清FGF21水平显著升高，而血清APN和HOMA-IR水平显著降低。分析原因在于合并有高血压、糖尿病和高脂血症等疾病的NASH患者发病时，其肝脏多种酶的生物学活性下降。

当患者肝脏多种酶的生物学活性下降时，易导致NASH患者肝细胞出现脂肪变性，肝细胞再生功能受到抑制，使得肝细胞脂代谢减慢，增加了肝脏脂肪的蓄积，导致患者体内血脂水平异常变化，进而出现胰岛素抵抗和糖脂代谢异常，导致患者胰岛素分泌失调及脂肪分解异常，进一步加重病情，故NASH患者体内血清FGF21水平随着疾病严重程度的加重呈升高趋势，而血清APN和HOMA-IR水平呈降低趋势。因此，血清FGF21和APN及胰岛素抵抗水平可作为诊断NASH患者的生物标志物。

综上所述，血清FGF21水平在伴有高脂血症的NASH患者升高，而血清APN和胰岛素抵抗水平降低，且随着疾病严重程度的加重NASH患者血清FGF21水平呈升高趋势，血清APN和胰岛素抵抗水平呈降低趋势。检测NASH患者血清FGF21、APN和胰岛素抵抗水平，有助于评估患者病情，该结果值得临床进一步研究。

参考文献：

[1]武丹,马向鹰.非酒精性脂肪性肝病肝硬化患者胰岛素抵抗水平与颈动脉硬化程度和左心室功能研究.实用肝脏病杂志,2019,22(6):876-879.

[6]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪肝专家委员会.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2018年版).实用肝脏病杂志,2018,21(2):177-186.

[8]田军伟,肖远力,王艳超.应用血清TG/HDL-C比值早期诊断非酒精性脂肪性肝病患者临床价值探讨.实用肝脏病杂志,2017,20(4):416-419.

[11]关阳,陈金军,邓红.非酒精性脂肪性肝病患者人体脂肪成分指标的变化.实用肝脏病杂志,2018,21(2):229-232.

[15]信丰智,曹海霞,范建高.胰高血糖素样肽-1改善非酒精性脂肪性肝病作用机制研究进.实用肝脏病杂志,2018,21(2):313-316.

陈丽丽,符茂雄,刘正金,方其超,张茂.非酒精性脂肪性肝炎患者血清成纤维细胞生长因子-21和脂联素水平变化及其临床意义探讨[J].实用肝脏病杂志,2020,23(05):658-661.

基金:海南省科技厅科研基金资助项目(编号:201812112).