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基于生化及免疫特征探讨原发性胆汁性胆管炎患者中医辨证规律

2023-06-29 82 上传者：管理员

摘要：目的:基于生化及免疫特征探讨原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者中医辨证规律。方法:选取杭州市西溪医院2021年临床资料完整的118例PBC患者为研究对象，对患者中医辨证分型，检测生化指标(ALP、GGT、TBil)及免疫指标(IgM、CD4+T细胞绝对值、CD8+T细胞绝对值、AMA、AMA-M2、抗sp100抗体、抗gp210抗体、ACA),通过多因素回归分析研究影响中医证型的相关生化及免疫因素。结果:肝郁脾虚证患者GGT水平显著低于瘀血阻络证患者；湿热中阻证患者IgM水平较其他三组显著升高；瘀血阻络证患者TB水平、gp210及ACA阳性率较其他三组均显著升高；湿热中阻证患者CD8+ T细胞数显著高于肝郁脾虚证患者；上述差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistics回归分析提示，低GGT、TBil、IgM、CD8+ T细胞水平及ACA阴性是肝郁脾虚证PBC患者的特征；TBil升高、ACA阳性是瘀血阻络证PBC患者的特征。结论:肝郁脾虚证是早期PBC的代表证型。

关键词：
中医辨证
免疫特征
原发性胆汁性胆管炎
生化指标
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原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种免疫介导的慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病[1]。生化指标检测以血清碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转移酶(GGT)升高为主，免疫学特点是抗线粒体抗体(AMA)阳性、血清免疫球蛋白M(IgM)升高[2]。但目前关于PBC的中医辨证分型尚未有指南共识，而精准辨证对于治疗PBC有积极作用[3]。因此，本文回顾性分析了2021年全年在我院诊治且临床资料完整的118例PBC患者，拟基于PBC患者生化及免疫状态特征，建立中医辨证与其的内在关系，推进PBC中医精准诊治工作。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2021年1月1日至2021年12月31日于杭州市西溪医院就诊且临床资料、中医辨证完善的PBC患者。本研究遵循赫尔辛基宣言的原则，经杭州市西溪医院医学伦理委员会批准[伦理审批号：2020年(科)伦审第41号],所有PBC患者在研究前均签署书面知情同意书。

1.2纳入和排除标准

纳入标准：根据中国《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021版)》[4]的诊断标准，符合下列3条标准中的2项即可诊断为PBC:①反映胆汁淤积的生化异常如ALP和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；②血清AMA/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体如抗gp210抗体、抗sp100抗体阳性；③肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。排除标准：①PBC基础上重叠有其他自身免疫性肝病；②合并有病毒性肝炎、代谢相关性脂肪性肝病、酒精性肝病、Wilson病等肝病；③临床资料不全的患者。

1.3中医辨证

所有患者均经过两名高级职称中医师进行辨证分型。中医辨证主要参考2018年国家中医药管理局印发的黄疸病(原发性胆汁性肝硬化)中医诊疗方案，并结合文献[5]和临床实际，将PBC患者分为四型：①肝郁脾虚证：胁肋胀满疼痛，善太息，性情急躁或抑郁，纳食减少，脘腹痞闷，神疲乏力，面色萎黄，大便不实或溏泻。舌质淡有齿痕，苔白，脉沉弦。②湿热中阻证：胁胀脘闷，恶心厌油腻，纳呆，皮肤瘙痒，尿黄，口黏口苦，大便黏滞臭秽或先干后溏，口渴欲饮或饮而不多，肢体困重，倦怠乏力。舌苔黄腻，脉象弦数或弦滑数。③瘀血阻络证：面色晦暗，或见赤缕红丝，肝脾肿大，质地较硬，蜘蛛痣，肝掌，女子经行腹痛，经水色暗有块。舌暗或有瘀斑，脉沉细涩。④肝肾阴虚证：易劳累，或有灼热感，头晕耳鸣，两目干涩，口燥咽干，失眠多梦，潮热或五心烦热，腰膝酸软，齿鼻衄血，女子经少经闭。舌体瘦质红少津，或有裂纹，苔少，脉细数无力。

1.4检测指标及方法

采集外周静脉血2 ml,采用乙二胺四乙酸抗凝后送检。采用Olympus AU5400自动生物化学分析仪检测肝脏生化血指标，包括ALP、GGT、总胆红素(TBil);采用罗氏E170电化学发光法检测IgM;采用流式细胞仪(泛肽生物DiagCyto 6C2L)检测外周血T淋巴细胞亚群(包括CD4+T细胞绝对值、CD8+T细胞绝对值等);采用免疫印迹法检测AMA、抗线粒系抗体-M2(AMA-M2)、抗sp100抗体、抗gp210抗体、抗着丝点抗体(ACA),检测试剂购自欧蒙医学诊断(中国)有限公司。

1.5影像学检查

每例患者均进行常规腹部超声检查，部分患者根据病情需要行上腹部CT检查或磁共振胰胆管造影检查，已排除肝外大胆管梗阻。

1.6统计学方法

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料先进行正态检验，若符合正态分布，以x¯±s表示，采用成组F检验。若不符合，以M(P25,P75)表示，采用非参数秩和检验(Kruskal Wallis检验)方法分析；对存在显著差异的数据再进行Bonferroni分析；分类资料以率(百分数)表示，采用Chi-squared检验方法分析；采用多因素Logistic回归模型分析影响PBC患者中医辨证的因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1患者中医辨证分型情况

参照指南[4]的诊断标准，共纳入符合标准的PBC患者118例，其中男性23例，女性95例，男∶女为1∶4.13,年龄(54.32±10.36)岁。同时，参照上述的中医辨证分型标准，47例为肝郁脾虚证(39.83%)、17例为湿热中阻证(14.41%)、38例为瘀血阻络证(32.20%)、16例为肝肾阴虚证(13.56%)。

2.2 4种中医证型患者生化及免疫指标特征

4种中医证型PBC患者均存在不同程度的ALP升高及CD4+T细胞表达异常，但组间无统计学差异(P>0.05)。瘀血阻络证患者GGT水平高于肝郁脾虚证(P<0.05),胆红素水平显著高于其他三种证型(P<0.01),湿热中阻证患者IgM水平显著高于其他三组(P<0.01),CD8+T细胞表达水平显著高于肝郁脾虚证及肝肾阴虚证患者(P<0.05)。见表1。

表1 4种中医证型PBC患者生化及免疫指标

2.3四种中医证型PBC患者自身抗体谱特征

4种中医证型PBC患者AMA、AMA-M2及抗sp100抗体阳性率无显著差异(P>0.05);瘀血阻络证抗gp210抗体及ACA阳性率显著高于其他三种中医证型(P<0.05)。见表2。

表2 4种中医证型PBC患者自身抗体谱特征

2.4影响PBC患者中医辨证的多因素回归分析

纳入前期具有统计学差异的因素，包括GGT、TBil、IgM、CD8+T细胞绝对值、gp210、ACA,构建影响中医辨证的多因素Logistic回归方程。结果提示：①中医辨证为肝郁脾虚证的患者，GGT、TBil、IgM、CD8+T细胞水平更低、ACA阳性率更低，差异具有统计学意义(P<0.05);②中医辨证为湿热中阻证的患者，TBil水平更低，差异具有统计学意义(P<0.05);③中医辨证为瘀血阻络证的患者，TBil水平更高、ACA阳性率更高，差异具有统计学意义(P<0.05);④中医辨证为肝肾阴虚证的患者，IgM水平更低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3、讨论

中医学并无PBC的病名，现代医家根据其临床症状，多将其归属于“痒风”“黄疸”“积聚”“鼓胀”等疾病范畴，其病位在肝、脾、肾三脏[6]。肝为风脏，同气相求，易致风邪袭肝，风胜则痒；肝失疏泄，气机逆乱，气血运行不畅，气滞血瘀，则出现情绪波动、口干口苦、胁肋刺痛等表现[7]。脾不运化，易致内生湿热，热蕴结肝胆，胆汁外溢，可致黄疸；脾气亏虚，水液运化失调，出现水肿、腹水等症状[8]。肾精亏虚，易致血虚血瘀，血少津亏，不能濡养肝脏，肝体阴而用阳，进而肝用无能，血络瘀阻，可见胁肋刺痛、肝脾肿大、赤缕红丝；肾阴亏虚，易致水不涵木，阴阳失衡，易出现口干、潮热盗汗、性格急躁等症状[9]。现代医学根据PBC的临床进展，主要分为亚临床期、进展期、肝硬化期、终末期[10]。基于上述中医病机及西医分期，分别相对应四种中医证型，即肝郁脾虚证、湿热中阻证、瘀血阻络证及肝肾阴虚证[11]。

118例PBC患者中，肝郁脾虚证、瘀血阻络证的患者比例较高，分别作为疾病早期及中晚期的代表证型。4种不同中医证型的PBC患者生化及免疫特征如下：①共性：4种中医证型PBC患者均存在不同程度的ALP升高，AMA、AMA-M2、sp100阳性率、CD4+ T细胞水平相似，4种中医证型组间无统计学差异(P>0.05);瘀血阻络证及肝肾阴虚证患者CD8+ T细胞水平无显著差异(P>0.05)。②各中医证型间的特征性差异：肝郁脾虚证患者因处于疾病早期，GGT水平低于处在疾病中晚期的瘀血阻络证患者；湿热中阻证患者IgM水平较其他三组显著升高；瘀血阻络证患者TBil水平、gp210及ACA阳性率较其他三组均显著升高；湿热中阻证患者CD8+ T细胞数显著高于肝郁脾虚证患者；上述差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3影响PBC患者中医辨证的多因素回归分析

经多因素方差分析，通过PBC患者生化及免疫特征预测相关中医证型，结果提示：①低GGT、TBil、IgM及CD8+ T细胞水平及ACA阴性是肝郁脾虚证PBC患者的特征：CD8+ T细胞可以识别AMA的抗原表位丙酮酸脱氢酶复合物的E2亚单位(PDC-E2)[12],同时PDC-E2在PBC患者的胆管上皮细胞管腔面表达显著上调，产生的大量特异性CD8+细胞毒性T细胞攻击胆管上皮细胞，造成小胆管炎症[13]。同时，胆管损伤后还可以分泌大量趋化因子，如与细胞黏附相关的CXC趋化因子配体1(CXCL1)[14],CD8+ T细胞表面存在CXCL1受体，吸引大量CD8+ T细胞对胆管进一步造成损伤[15]。因此，肝郁脾虚证是早期PBC的代表证型[16],患者乏力、纳差、易疲劳等非特性症状，仅表现为ALP升高，PBC特异性抗体阳性，但GGT、TBil、IgM及CD8+ T细胞水平均处于较低水平，小胆管损伤尚不严重[17],若此时在熊去氧胆酸治疗基础上联合疏肝理气健脾之法，可显著阻断疾病进程[18];②TBil升高、ACA阳性是瘀血阻络证PBC患者的特征：Nakamura等[19]发现，ACA、gp210阳性的PBC患者往往预后不良，ACA阳性者多为门静脉高压类型，肝硬化进展迅速；gp210阳性者多为肝衰竭型，在较早期就出现胆红素升高、胆管消失等表现。因此，瘀血阻络证是中晚期PBC的代表证型，此类患者已经出现一系列并发症，特别是门静脉高压及胆红素进行性升高，此时在熊去氧胆酸治疗基础上联合活血化瘀法治疗[20],可显著阻断并发症进展，延长患者的生存期，提高生活质量；③湿热中阻证及肝肾阴虚证具有辨证意义的特征性生化、免疫指标不显著，可能与样本量偏小相关。尽管湿热中阻证TBil水平往往正常，但此类患者IgM水平偏高，说明此时IgM介导的胆管免疫损伤较重，患者会出现皮肤瘙痒、口苦口黏等症状[21];而肝肾阴虚证患者往往已经处于肝硬化期，胆管的破坏已经非常显著，免疫高峰已经度过，更多地表现为疾病后期阴液耗伤，阴虚之征象[22]。

综上所述，肝郁脾虚证是早期PBC的代表证型，以低GGT、TBil、IgM及CD8+ T细胞水平及ACA阴性为特征；瘀血阻络证是中晚期PBC的代表证型，以胆红素进行性升高、ACA阳性特征。在熊去氧胆酸治疗基础上更精准地区分中医证型，能更好地阻断胆管炎症损伤，减少并发症，延长生存期。

参考文献：

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