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原发性胆汁性胆管炎各分期的肝脏脂肪变性程度和血脂分析

2024-06-24 180 上传者：管理员

摘要：探讨原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者在不同组织学分期的肝脏脂肪变性程度和血脂特征。[方法]选取行肝脏穿刺活检的PBC患者108例和同期健康体检者57例，应用受控衰减参数值(CAP)评估肝脏的脂肪变性程度，同时分析不同组织学分期的血脂变化情况。[结果]PBC患者的CAP值低于健康人群，不随组织学分期增加而变化。三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平在PBC的Ⅱ期或Ⅲ期达高峰，终末期(Ⅳ期)下降。[结论]PBC患者的血脂异常比例虽高，但肝脏脂肪变性程度低于健康人群，且发现PBC患者的肝脏脂肪变性程度减低与高密度脂蛋白胆固醇水平升高相关。

关键词：
原发性胆汁性胆管炎
受控衰减参数
慢性肝病
肝脏脂肪变性
血脂异常
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肝脏脂肪变性普遍存在于不同病因的慢性肝病中，目前肝脏穿刺活检是评估肝脏脂肪变性的金标准，但其存在禁忌证和出血的风险。近年来，基于肝脏瞬时弹性技术(TE)的肝脏受控衰减参数(CAP)已经普遍应用于临床无创性评估肝脏脂肪变性程度[1]。当血脂异常时，血浆中总胆固醇(TC)和(或)三酰甘油(TG)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平下降，常伴有肝脏脂肪变性增加，肝脏脂肪变性程度增加导致心血管事件风险增加[2]。原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者常伴血脂异常[3]。有趣的发现是PBC患者的HDL-C水平未见减低反而升高[4],且发生动脉硬化和心血管事件的风险也未见增加[6]。本研究目的是分析不同组织学分期的PBC患者肝脏脂肪变性差异及血脂特点，以助于判断PBC患者罹患心血管事件的风险。

1、对象与方法

1.1对象

收集2012-01-2019-12期间经肝组织病理学明确诊断的PBC患者108例(PBC组),纳入标准需符合原发性胆汁性胆管炎临床实践指南[6],排除同时合并其他原因的肝损伤。同期纳入健康志愿者57例(正常组):入选标准为转氨酶正常，无血脂异常，无心、肺、肝或肿瘤病史，无长期服用药物或过度饮酒史。所有受试者BMI均≤30。本回顾性研究放弃了知情同意的要求，该要求得到了相应机构伦理委员会的批准。

PBC组108例中女100例、男8例，年龄(52±8)岁，BMI 24.0(18.0～30.0);正常组57例中女51例、男6例，年龄(51±9)岁，BMI 25.0(18.0～30.0)。2组间性别、年龄及BMI比较均差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2仪器与方法

使用法国Echosens公司生产的Fibroscan 502型检测仪，使用M型或XL型探头。操作人员由具备10年工作经验并通过TE培训考试的超声科医生独立完成。受试者取仰卧位，右手抱头，探头垂直于右侧腋前线至腋中线第7～9肋间的皮肤表面。成功检测10次，所有测量数据的四分位间距与中位数的比值<30%,且成功率为≥60%,取有效值的中位数为CAP值。

1.3肝脏穿刺活检

肝活检病理检查由经验丰富的病理科医生在不知道临床及影像检查结果的情况下诊断的，PBC肝组织病理组织学分期采用Ludwig分期[8]。I期为肝内中隔胆管和小叶间胆管的损伤；Ⅱ期为汇管区周围界面炎及胆管反应；Ⅲ期为桥接纤维化，纤维间隔形成，常伴胆管缺失；Ⅳ期为肝硬化期。其中F1期33例，F2期29例，F3期21例，F4期25例。肝脏脂肪变性分级标准：按照肝细胞脂肪变性程度占全部细胞的比例：S0:≤10%,S1:11～33%,S2:34～66%,S3:≥67%。

1.4统计学处理

应用SPSS24.0对数据进行统计学处理：计数资料采用频数(%)表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料用

表示，2组均数间比较采用t检验；多组均数间采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以中位数表示，采用Mann-Whitney U检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 PBC组与正常组的肝功能及血脂检查结果比较

PBC组的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆汗酸(TBA)及TC和HDL-C均高于正常组，2组比较均差异有统计学意义，2组TG和LDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05);见表1。

表1 PBC组与正常组的肝功能及血脂检查结果比较

2.2各分期PBC患者的CAP值分析

所有PBC患者肝组织病理学脂肪变性分级结果如下：S0期102例，S1期5例，S2期1例，S3期0例。

PBC患者各分期CAP值比较差异无统计学意义(P=0.966)。PBCⅠ期～Ⅳ期患者的肝脏CAP平均值与标准差分别为(203.2±30.5)dB/m、(205.7±35.2)dB/m、(208.2±35.2)dB/m、(205.8±40.4)dB/m,表明PBC患者的肝脏脂肪变性程度不随分期而改变。笔者前期研究结果已经证明CAP判断肝脏脂肪变性程度与病理学结果一致性较好(K=0.734,P=0.000)[8]。本研究中发现PBC患者肝脏脂肪变性程度均低于正常组，见图1。

图1 PBC组与正常组CAP值对比

2.3各分期PBC患者的血脂对比

PBC各分期血脂异常的比例见表2,PBC患者各分期血脂对比见表3。

表2 PBC各分期的血脂异常比例

表3 PBC患者各分期的血脂对比

3、讨论

血脂异常和肝脏脂肪变性均与动脉粥样硬化性心血管病的发病率密切相关。目前我国人群中血脂异常和脂肪肝患病率逐渐上升，即使是血脂正常的健康人群，脂肪肝的患病率也可达到25.0%[9]。脂肪肝在乙肝、丙肝等多种慢性肝病的患者中普遍存在，在本研究中PBC患者肝脏脂肪变性的发生率为5.6%。

CAP值可准确判断>5%的肝脏脂肪变性[1]。本研究应用TE检查技术发现PBC患者的肝脏脂肪变性程度低于健康人群，且不随疾病进展而发生变化。影响PBC患者肝脏脂肪变性程度的因素较多，有研究指出PBC患者的肠道菌群失调，肝胆汁酸循环紊乱会引起脂肪泻，粪便中常出现不完全消化的脂肪混合物，影响PBC患者的脂肪吸收[10]。另一个重要的原因是肝内小胆管消失的增加会导致胆汁排泄障碍和胆汁酸进入十二指肠不足，从而形成一个闭合的恶性循环，导致胆汁酸在肝细胞中的积累[10],从而促进脂联素在肝内的堆积[11],脂联素可以调节肝细胞的脂肪代谢，它的升高可以抑制糖异生，减轻胰岛素抵抗，从而降低肝脏脂肪变性[2]。

在本研究中，69.4%PBC患者血脂异常，TC、TG、LDL-C和HDL-C均在PBC进展期(Ⅱ期或Ⅲ期)达高峰，终末期(Ⅳ期)下降，但HDL-C水平在各分期组间对比无明显差异。Crippin等[3]的研究结果显示TC、TG及HDL-C在各分期中的变化规律与本研究结果相似，但LDL-C水平在Ⅳ期最高，这些研究结果的差异可能为PBC患者的人群及各分期样本量分布的差异相关。PBC患者的胆汁淤积造成肝细胞的损伤引起LDL-C受体功能下降，导致LDL-C没有被肝细胞清除[12],进而影响血液中LDL-C的水平升高，LDL-C的脂质核心部分主要含有大量TC和少量TG,LDL-C的升高必然导致TC和TG水平的升高，所以上述3项血脂的水平会随肝细胞损伤的加重而升高，最终导致LDL-C、TC的降低[12]。关于HDL-C水平在早期升高的可能原因为肝脂酶(HL)活性减低和肝脏细胞的受损，在晚期的降低考虑与胆固醇酰基转移酶缺陷相关[4]。

PBC患者的HDL-C和脂联素水平升高在既往的研究中已经得到证实[2],HDL-C通过磷脂酰肌醇-3激酶的途径增加部分分化脂肪细胞中的脂联素mRNA的表达，升高血浆脂联素的浓度[13]。脂联素水平的升高又可以导致肝脏脂肪变性减少，由此可见HDL-C可通过脂联素间接影响肝脏脂肪变性。当PBC患者的肝脏脂肪变性减低时，TG较少沉积于肝脏，以至于小而密HDL(sdHDL)的产生减少，HDL-C从肾脏排出减少，血浆HDL-C水平升高。笔者认为这样的变化对PBC患者的肝脏脂肪变性减低形成了一个闭合的良性循环。

有研究表明PBC患者的血脂异常是机体对胆汁淤积的代偿性反应[10],它随胆汁淤积的加重而升高，降低与疾病终末期合成障碍相关，并不是真正意义的脂质代谢异常，所以笔者猜测这种代偿性反应并不会导致肝脏脂肪沉积的增加。但HDL-C的升高反而可间接降低PBC患者的肝脏脂肪变性程度，且HDL-C水平不随分期增加而变化，虽然影响PBC患者脂肪变性程度的因素较多，但笔者认为PBC患者的CAP值不随分期而改变与HDL-C水平密切相关。

综上所述，笔者应用TE技术证实了PBC患者的肝脏脂肪变性程度低，研究中发现了PBC患者肝脏脂肪变性程度低与HDL-C高水平相关，相信这是一个令人鼓舞的发现，将为临床对于PBC患者是否需要降脂治疗提供参考价值。

参考文献:

[9]邓宗奎,植懿淡,林华玲,等｡健康体检人群脂肪肝与高血糖､高血脂､肝功能异常关系的研究[J].中国疗养医学｡2014;23(8):676-678.

基金资助:2019年北京佑安医院中青年人才孵育项目(No:BJYAYY-GG2019-05､BJYAYY-YN2022-06);

文章来源:张嫄,胡星,申建军,等.原发性胆汁性胆管炎各分期的肝脏脂肪变性程度和血脂分析[J].临床消化病杂志,2024,36(03):149-152.