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急性草甘膦中毒的预后因素分析

2022-01-08 151 上传者：管理员

摘要：目的:分析急性草甘膦中毒患者预后的影响因素,以期为急性草甘膦的预防和治疗提供参考依据。方法:本研究回顾性选取我院2009年9月—2021年2月期间收治的73例急性草甘膦中毒患者的临床资料,其中男32例,女41例;平均年龄（55.86±17.60）岁;所有患者均随访6个月。随访终点事件为全因死亡,全因死亡12例（16.4%）。按照临床结局分为存活组和死亡组,比较2组患者临床特征及实验室指标差异,将单因素分析中差异具有统计学意义的指标纳入多元logistic回归分析,得出独立预后影响因素,使用受试者工作特征（ROC）曲线检验独立危险因素在急性草甘膦中毒预后的预测价值。结果:73例患者单因素分析显示,死亡组年龄、首次医疗接触（FMC）、总胆红素（TBIL）、谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、谷草转氨酶（AST）、氯、白细胞、凝血时间均大于存活组,钾低于存活组（P<0.05）;多元logistic回归分析显示,GGT、白细胞、凝血时间、年龄及接触医疗时间为急性草甘膦中毒患者预后的影响因素（P<0.05）;创建新的预测模型:-21.559+0.054×GGT（U/L）+0.253×白细胞（×109/L）+0.593×凝血时间（s）+0.103×年龄（岁）(>70岁=1,<70岁=0)+1.656×FMC（2h以内=1、2～6h=2、6h以上=3）;ROC曲线显示,预测模型的AUC为0.900,临界值为0.622,此时的敏感度为91.7%,特异度为70.5%,诊断价值优于单一指标。结论:GGT、白细胞、凝血时间、年龄及接触医疗时间是预测急性草甘膦中毒患者预后的独立危险因素,建立新的预测模型对急性草甘膦中毒患者预后具有较好的预测价值。

关键词：
受试者工作特征曲线
草甘膦中毒
诊断难度
预后因素
预测模型
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我国急诊科每年收治中毒患者数量居高不下，其中农药中毒占比较高。相关文献研究显示，调查综合医院急性中毒的52666例患者的Meta分析中，农药中毒患者数量达到22.3%,发病率仅低于药物中毒和酒精中毒[1]。我国自2016年7月1日禁止国内销售和使用百草枯后，草甘膦因其具有广谱、高效等优点而被广泛应用于农田、森林、公路及湖泊水体等区域的除草[2],是全球应用范围最广、用量最大的农药产品之一，虽然市场销售的常用草甘膦制剂属低毒除草剂，但也会给人类带来生殖、免疫等慢性毒性伤害，威胁人们的身体健康[3,4]。就诊急性中毒是指人体在短时间内接触有毒物质或过量有毒物质后，机体产生一系列的病理变化及临床症状[5]。相关研究显示，中毒约占患者死亡原因的10.7%,位居第五[6]。

因中毒类型不同，患者临床表现不同，增加诊断难度。尤其是急性中毒，毒性蔓延迅速，会累及多个脏器，甚至可能引发多器官衰竭，最终死亡。在人群中因自杀或误服草甘膦引起的急性中毒病例也常有报告，研究显示，急性草甘膦中毒患者可出现消化系统、心及肾等多脏器功能紊乱，严重者会引起死亡[7]。但目前关于急性草甘膦预后影响因素分析研究较少。本研究采用多元logistic回归分析急性草甘膦中毒患者预后的影响因素，并采用ROC曲线综合评价因素指标对患者预后的预测能力，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

本研究回顾性分析2009年9月-2021年2月期间于合肥市第二人民医院急诊科就诊并住院治疗且病资料完整的80例急性草甘膦中毒患者的临床资料，研究期间排除7例研究对象，共纳入73例患者。其中，男32例，女41例；年龄16～90岁，平均年龄(55.86±17.60)岁。随访至2021年8月1日，其中全因死亡12例(16.4%)。本研究经医院伦理委员会审批。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：有明确的草甘膦流行病学接触史；临床症状符合急性中毒表现。排除标准：无明显草甘膦接触史；临床资料不完整者；急性草甘膦中毒后复诊患者；合并其他药物、毒物中毒者、自动出院、转院治疗患者。

1.3 研究方法

1.3.1 基本资料收集

采用回顾性病例对照研究，由具有5年以上中毒救治工作经验的主治医师根据纳入标准和排除标准交叉筛选，收集的基本资料包括：年龄、性别、合并疾病、临床症状(消化道反应、呼吸系统损害等)、文化程度、婚姻状态、子女状态、中毒后首次接触医疗时间、是否行洗胃、是否行血液灌流、胆红素(TBIL)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿酸(UA)、尿素(Urea)、钾(K)、钠(NA)、氯(CL)、白细胞(WBC)、凝血时间和中毒剂量(mL)。

1.3.2 治疗方法及预后

所有患者入院后接受一般治疗和血液灌流治疗，其中部分患者因个人因素或家属意愿采取一般治疗。其中一般治疗方案包括清水洗胃、口服20%甘露醇导泻、服用活性炭吸附、补液等。血液灌流治疗方案在患者入院4h后进行，两次血液灌流间隔为12h。根据患者实际病情变化对治疗方案展开调整，随访至2021年8月1日，记录全因死亡例数。

1.4 统计学方法

本研究数据均采用SPSS25.0软件进行统计学分析，满足正态分布的计量资料用X¯¯¯±S表示，组间比较用独立样本t检验，未满足正态分布的定量资料用M(P25,P75)表示，组间比较用秩和检验；计数资料用例(%)表示，采用χ2检验；将单因素分析中具有统计学意义的变量纳入多元logistic回归分析，利用ROC曲线分析草甘膦独立危险因素对死亡的预测价值。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 单因素分析急性草甘膦中毒预后的影响因素

73例急性草甘膦中毒患者中，93.15%的患者能在接触后6h内接触医疗；随访至2021年8月1日，全因死亡12例(16.4%)。单因素分析结果显示，死亡组年龄、首次医疗接触(firstmedicalcontact,FMC)、TBIL、GGT、ALP、AST、氯、白细胞、凝血时间大于存活组，钾低于存活组(P<0.05)。见表1。

2.2 急性草甘膦中毒预后危险因素的多因素logistic分析

以预后为因变量，将单因素分析中筛选出来的有统计学差异的10个因素纳入logistic回归模型，并采用逐步回归法。模型检验结果显示χ2=3.265,P=0.917,拟合度R2=0.722,说明模型有统计学意义，且拟合度良好。多元logistic回归分析显示，GGT、白细胞、凝血时间、年龄及接触医疗时间为急性草甘膦中毒患者预后的影响因素(P<0.05);创建新的预测模型：-21.559+0.054×GGT(U/L)+0.253×白细胞(×109/L)+0.593×凝血时间(s)+0.103×年龄(岁)(>70岁=1,≤70岁=0)+1.656×FMC(2h以内=1、2～6h=2、6h以上=3),可通过计算预后评分对预后情况进行预测，预后评分≥0.622预测为死亡，<0.622预测好转。例如，患者GGT:110.0U/L,WBC:15.02×109/L,凝血时间15.0s,年龄=0,FMC=3,可得预后指数为2.04,可知患者死亡风险较高。见表2。

2.3 GGT、白细胞、凝血时间、年龄及接触医疗时间预测急性草甘膦中毒患者死亡的价值比较

GGT、WBC、凝血时间、年龄及接触医疗时间预测急性草甘膦中毒患者死亡的ROC曲线见图1。ROC分析曲线显示，接触医疗时间预测急性草甘膦中毒患者死亡的AUC为0.699(95%CI:0.534～0.864,P=0.030);GGT的AUC为0.750(95%CI:0.591～0.909,P=0.006);WBC的AUC为0.719(95%CI:0.554～0.885,P=0.017);凝血时间的AUC为0.710(95%CI:0.546～0.874,P=0.022);年龄的AUC为0.736(95%CI:0.551～0.992,P=0.010);预测模型预测急性急性草甘膦中毒患者死亡的0.900(95%CI:0.816～0.985,P=0.000)。以预测模型预测急性草甘膦死亡的AUC最高，根据Youden指数最大时作为临界值，可知预测模型的临界值为0.622,此时的敏感度为91.7%,特异度为70.5%。

3、讨论

草甘膦属于有机磷类农药，具有较高的亲脂性，可迅速侵入机体血液，6～12h后即可达到吸收峰值[8]。本研究约12年间选取我院急诊科就诊的急性草甘膦中毒73例患者中，男女占比相近且中年群体占比较多。相关数据统计显示，除草剂中草甘膦中毒占比较高，除草剂或杀虫剂中毒致死率为16.8%[9],与本研究结果类似。截止至随访时间，共纳入73例患者，其中64例患者为口服中毒，患者因外界因素产生自杀倾向，9例患者误服中毒。急性草甘膦中毒患者预后水平不同，临床症状不一致，临床指标提示脏器出现不同程度的损伤，目前临床尚无特异性解毒剂[10],导致急性草甘膦中毒病死率居高不下。探究急性草甘膦中毒患者的预后影响因素，仍是临床的关注重点。

本研究发现，GGT、白细胞、凝血时间、年龄、接触医疗时间是急性草甘膦中毒患者预后的独立危险因素。GGT主要来自于肝胆系统，是反应肝脏功能指标之一，研究表明GGT是肝胆疾病中阳性率最高的酶，王晶等[11]研究显示，通过对受检者进行血清ALT、AST、GGT水平检测，能够有效判断肝脏损伤情况以及损害程度，从而有效诊断疾病。本次研究发现20.55%的草甘膦中毒患者GGT升高，预后不良组显著高于预后良好组(z=-2.727,P=0.036),且处于轻度升高水平(为64.50U/L),该情况可能的原因：①草甘膦中毒引起的肝脏损伤与一般药物性肝损类似，GGT水平升高较其他酶出现时间早；②草甘膦的药物毒性造成胆汁排泄阻碍，胆汁淤积，从而导致GGT升高。本研究45.21%的患者出现凝血酶原时间延长，凝血时间越长，预后越差(OR=1.810),在急性中毒状态下，草甘膦可能会对肝细胞产生直接毒性作用，引起患者肝功能受损，造成肝细胞坏死，肝脏在受到严重损伤时，由于凝血因子和抗凝血因子合成减少，活化凝血因子的清除率下降、消耗纤溶酶原，会出现不同程度的凝血功能紊乱[12]。

李军等[13]研究显示，相较于正常人群，急性有机磷农药中毒患者白细胞计数处于高水平，且与中毒程度呈正相关。蒋臻等[14]研究结果显示，外周血白细胞计数对于早期评估急性百草枯中毒患者预后具有一定价值。均与本研究结果相似，提示临床可通过血液灌流降低患者白细胞计数缓解患者中毒程度及器官损伤，从而降低病死率，究其原因与进一步降低血药浓度有关[15]。本研究显示，年龄为急性草甘膦中毒预后的危险因素，与吴一旭等[16]研究结果相似。究其原因可能为年龄越大患者毒性耐受性差，各个脏器功能受损，对后续药物治疗敏感性差有关。值得注意的是，老年患者合并基础疾病较多，社会获得感偏低，加之大部分老人子女不常陪伴在身边，极易滋生孤独感及负面情绪，产生心理偏差，所以开展老年群体的心理健康教育工作较为关键[17]。比较2组接触医疗时间得出，死亡组接触医疗时间长于存活组，差异具有统计学意义(P<0.05),说明服药至救治时间越长，预后水平越低。尹一帆等[18]研究显示，临床强调对于农药中毒患者尽早展开洗胃治疗，以减少机体吸收毒物的程度，从而减少并发症发生率，与本研究结果类似。提示要尽量缩短急性草甘膦中毒患者接触医疗时间。

相关研究显示，临床治疗方案可通过有效的预后评估模型指导和修订，从而提升患者生存率[19,20]。本研究纳入GGT、白细胞、凝血时间、年龄、接触医疗时间4项评估指标，建立新的预测模型，ROC曲线结果显示，以-21.559+0.054×GGT(U/L)+0.253×白细胞(×109/L)+0.593×凝血时间(s)+0.103×年龄(岁)+1.656×FMC(2h以内=1、2～6h=2、6h以上=3)预测模型预测急性急性草甘膦中毒患者死亡的AUC为0.900(95%CI:0.816～0.985,P=0.000)。以预测模型预测急性草甘膦死亡的AUC最高，根据Youden指数最大时作为临界值，可知预测模型的临界值为0.622,此时的敏感度为91.7%,特异度为70.5%。说明本研究建立的预测模型对急性草甘膦中毒患者具有较好的预测价值。本研究预后预测模型采用客观预测指标，就诊初期即可迅速获得患者预后评分，能够辅助临床医师作出更好的决策，改善其预后，同时针对低风险或极低风险的患者，可减少不必要的住院。值得注意的是，尽管预测模型能够辅助医师判断急性草甘膦中毒患者预后水平，但是不可完全代替临床医师的判断，临床需根据患者实际病情特点并结合医师临床经验做出诊疗措施。

综上所述，GGT、白细胞、凝血时间、年龄及接触医疗时间是预测急性草甘膦中毒患者预后的独立危险因素，建立新的预测模型对急性草甘膦中毒患者预后具有较好的预测价值。但本研究属于回顾性分析，虽然在一定程度上排除了混杂因素的影响，但是资料分析易受到研究者主观因素影响，且本研究样本量较少，可能存在观测指标纳入不全，未来需展开大样本、多区域、前瞻性研究进一步验证其结论。

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