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血管内皮细胞功能障碍在脑小血管病发病机制中作用研究

2021-06-08 115 上传者：管理员

摘要：脑小血管病是一组不同病因引起脑小血管异常所致的脑组织局部病变。脑低灌注、血脑屏障通透性增加和血管内皮细胞功能障碍在脑小血管病的病理机制中发挥重要作用。血管内皮细胞功能障碍在脑小血管病病理机制中的作用目前尚未完全明确。非对称性二甲基精氨酸可减少血管活性物质一氧化氮的生成,导致血管内皮细胞功能障碍。非对称性二甲基精氨酸可通过诱导血管内皮细胞功能障碍引起脑小血管病变,而抑制非对称性二甲基精氨酸可保护脑微循环内皮细胞功能。本文就非对称性二甲基精氨酸介导的血管内皮细胞功能障碍在脑小血管病发病机制中的作用作一综述。

关键词：
一氧化氮
脑小血管病
血管内皮细胞功能障碍
血脑屏障
非对称性二甲基精氨酸
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脑小血管病(CSVD)是指一组不同病因引起的临床症状与影像表现相似、脑小血管异常所致的脑组织局部病变。主要累及血管包括小动脉(直径100～400μm)及其远端分支(<200μm)、微动脉(直径<100μm)、毛细血管和小静脉。受累血管发生病变后可引起血管性痴呆和脑卒中，约50%的痴呆由CSVD引起，约25%的脑卒中由CSVD引起[1]。CSVD的诊疗遵循大动脉粥样硬化的预防和治疗原则，临床干预缺乏针对性。因此，需对CSVD进行更深入的研究。目前，CSVD发病机制尚未完全明确，可能有血脑屏障损伤、脑低灌注、氧化应激和炎性反应等多种因素。作为沟通周围与中枢、调控脑内内环境稳态的血管内皮细胞在CSVD发病机制中发挥重要作用，血管内皮细胞功能障碍可能是诱发CSVD的关键始动环节[2]。血浆非对称性二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine,ADMA)水平升高可降低血管内皮依赖性血管舒张反应、增加脑血管张力[3]和血脑屏障通透性[4],引起脑缺血性改变，白质高信号的严重程度与ADMA密切相关[5],提示ADMA是CSVD的危险因素。本文就ADMA介导的血管内皮细胞功能障碍在CSVD中的可能作用机制综述如下。

1、CSVD

1.1概述

脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉统称为脑小血管。CSVD是指由各种原因引起脑小血管异常导致的脑组织局部病变。按照血管病理改变可将CSVD大致分为6类：(1)小动脉硬化(或年龄相关和高血压相关的小血管疾病);(2)散发或遗传性脑淀粉样血管病；(3)其他基因相关性小血管疾病；(4)炎症或免疫反应介导的小血管疾病；(5)静脉胶原病；(6)其他小血管疾病(如放射后小血管病)[6],其中动脉粥样硬化型CSVD最常见。上述6类虽然病理改变不同，但临床表现与影像学表现类似。临床表现主要为反复发作的脑卒中、认知障碍、步态异常、精神行为异常、尿失禁等；影像学表现以腔隙性脑梗死灶、白质高信号、微出血、近期皮质下梗死为特征。

1.2脑血管内皮功能障碍

内皮细胞多指血管、心室及淋巴管内表面覆盖的单层扁平上皮细胞，可参与血管舒缩、血管生成、动脉粥样硬化形成、炎症、物质运输等过程。正常情况下，脑微循环血管内皮细胞相邻排列及之间的紧密连接蛋白、连续完整的血管基底膜及嵌入其内的周细胞和血管表面的星形胶质细胞终足共同构成血脑屏障，可有效防止有害物质渗入脑细胞内环境。脑血管内皮功能障碍可导致血脑屏障渗透性增加，渗出物损害血管壁和血管周围脑组织，促进多形核白细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润、炎性因子释放，继发性加重脑损伤[1,2];影响血管舒缩功能，导致血管弹性降低，进而形成血管周围间隙扩大，影响脑灌注；阻碍少突胶质前体细胞成熟，引起髓鞘损伤和髓鞘修复受阻，呈典型的影像学改变如腔隙性脑梗死灶、白质高信号等。

1.3CSVD发病机制

早在1968年Fisher通过对伴有高血压的CSVD患者脑组织切片病理研究[7]发现，动脉闭塞是临近腔隙性脑梗死的主要原因，其中直径<200μm的血管病变主要是伴泡沫细胞浸润的阶段性动脉紊乱，提示有炎性反应参与及动脉粥样硬化形成；此外，在小动脉中发现有动脉硬化结节，用溶血素染色后显示有红细胞渗漏，提示动脉壁及血脑屏障受损。血管内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化和血脑屏障受损的基础，Fisher研究提示CSVD的病理改变有可能与脑血管内皮细胞功能障碍有关。有学者[2]进一步证实血管内皮细胞功能障碍是CSVD疾病发展的早期病理改变，ATP11B基因缺失的CSVD动物模型较早出现血管内皮细胞功能障碍病理改变，主要包括血脑屏障破坏、一氧化氮合酶活性降低及一氧化氮释放减少，引起髓鞘形成障碍；证实对血管内皮细胞功能障碍的治疗可降低脑白质损伤的易感性。上述研究表明，血管内皮细胞功能障碍可能参与了CSVD病理改变的形成过程。

Khoshdel等[8]2012年首次提出循环系统综合征，该综合征主要包括3个因素：(1)以内皮细胞作为基础的循环系统疾病相关性标志物；(2)基本因素，包括氧化应激、炎症、高凝状态和血管内皮细胞功能障碍，可促使疾病相关标志物的表达；(3)诱发因素，包括年龄、肥胖、吸烟和高血压等，可加速疾病相关标志物的表达。在循环系统综合征中年龄、肥胖、吸烟、高血压等诱发因素作为传统血管危险因素，与小动脉硬化型CSVD密切相关，可促进氧化应激、炎症、高凝状态和血管内皮细胞功能障碍的发生。基本因素是引起微循环血管病变的主要病因，氧化应激、炎症、高凝状态是通过影响脑血管内皮细胞功能引起脑血管病理改变。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶家族是细胞中活性氧的主要来源，血管内皮细胞氧自由基生成增多，诱发氧化应激反应，促进脑血管内皮细胞损伤甚至凋亡；白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-10和干扰素-β等炎性因子是血脑屏障破坏的重要介质，参与血管内皮细胞损伤、血脑屏障完整性破坏等过程；凝血酶激活的血小板源性外泌体中miR-223通过核转录因子-κB和MAPK通路调控细胞间黏附分子-1表达，引起血管炎性反应，这些过程均可引起血管通透性增加[9,10,11],血脑屏障破坏，导致腔隙性脑梗死、脑出血及水肿、脑白质损伤等病理改变。血管内皮细胞功能障碍明显时，可增强血管收缩、炎症(如白细胞黏附增加、黏附分子上调、趋化因子分泌增多)、氧化应激(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶及超氧化物产生增多)和血栓形成(如血小板激活、凝血功能受损)等过程。提示循环系统综合征的各个基本因素之间相互影响、相互辅助引起血管和组织损伤，且氧化应激、炎症、高凝状态最终共同致病通路均是导致血管内皮功能障碍。因此，血管内皮细胞功能障碍是CSVD发生、发展中的基础病理改变或多种因素相互作用的重要中间媒介。

目前认为传统血管危险因素、基因等因素引起的血管内皮细胞功能障碍、血脑屏障受损、脑低灌注、氧化应激、炎症、线粒体功能紊乱是CSVD的主要发病机制。

2、ADMA

ADMA是存在于血浆及尿液中的一种内源性一氧化氮合酶抑制剂，由蛋白质精氨酸甲基转移酶1型催化含有精氨酸残基的蛋白质生成，可竞争性抑制一氧化氮合酶，使血管活性物质一氧化氮合成减少，进而影响血管内皮细胞功能。一氧化氮是由一氧化氮合酶家族催化L-精氨酸脱胍基合成，在维持血管舒缩功能、血管完整性、抗炎、抗血小板聚集等过程中起重要作用。多种与血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化形成有关的疾病中ADMA均升高[12]。血浆或脑脊液ADMA升高时可促使氧化应激发生[13]、一氧化氮浓度调节失衡及脑血管内皮功能障碍[4],引起血脑屏障破坏、脑血管舒缩功能失调、血管生成障碍、脑灌注不足及脑自我调节功能受损等CSVD病理改变。

3、ADMA在CSVD中的作用机制

3.1ADMA与脑血管内皮细胞功能

脑血管内皮功能障碍是引起血脑屏障破坏、脑自动调节功能受损及血栓形成的基础，可引起急性或慢性脑缺血改变。局部应用ADMA可抑制脑小动脉对内皮依赖性激动剂乙酰胆碱的舒张反应[3],降低血管舒张功能，抑制血管内皮细胞对一氧化氮的基础释放进而增加脑动脉张力，导致脑灌注不足、促进动脉粥样硬化的形成，引起慢性脑缺血改变。早期无症状CSVD患者血浆ADMA水平与白质高信号之间存在相关性，其相关性主要与ADMA引起的脑血管内皮细胞功能障碍有关[14]。ADMA不仅通过引起血管内皮细胞功能障碍影响脑血流，还可损害脑血管外组织。在hCMEC/D3s血脑屏障渗透性模型中，高浓度ADMA可通过诱导血管内皮细胞功能障碍，进而导致细胞旁通透性增加[4],使有害物质渗出、神经元受损。神经血管病变时脑脊液中ADMA水平升高，抑制一氧化氮合酶使一氧化氮水平急剧降低，导致氧自由基产生增加、血管收缩、血小板聚集及血管内皮表面白细胞黏附性增强，进一步加重脑血管内皮及脑组织损伤[15]。

3.2ADMA与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是CSVD的独立危险因素，颈动脉斑块与腔隙性梗死灶、白质高信号体积均密切相关[16]。动脉粥样硬化是多因素相互联系、相互影响、相互作用的结果，这些相关过程均伴有血管内皮损伤。血管内皮损伤是动脉粥样硬化形成的基础，同时动脉粥样硬化的形成也可加重血管内皮损伤。内皮依赖性血管舒张功能受损是动脉粥样硬化的诱因，血浆ADMA浓度影响血管结构和血管反应性，血浆高ADMA水平与颈动脉内皮细胞障碍严重程度及受损血管管壁增厚程度呈正相关，为动脉粥样硬化的形成提供病理基础。白细胞黏附性增强、血小板活化等病理改变也与血浆高ADMA浓度密切相关[17],这些过程均是动脉粥样硬化形成的关键。此外，ADMA也可通过上调凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1在单核细胞中的表达，使单核细胞对氧化低密度脂蛋白摄取增加，促进脂质积累和泡沫细胞形成[18],形成动脉粥样硬化的脂质条纹期；长期应用外源性ADMA的小鼠，最终体内形成动脉硬化病变[19]。提示ADMA是动脉粥样硬化形成的重要介质，有可能是与ADMA影响血管内皮功能及血管完整性有关。

3.3ADMA与脑低灌注、脑自我调节功能

CSVD的解剖学特征为脑小动脉脂质透明样变性，血流动力学特征为脑低灌注和脑自我调节功能降低，影像学特征为腔隙性脑梗死灶(急性脑缺血)、白质高信号(慢性脑缺血)。ADMA可降低内皮细胞介导的一氧化氮依赖性血管舒张功能，改变血管反应性，全身应用外源性ADMA可降低健康青年男性的动脉顺应性[20],使脑自我调节功能受损，降低脑血流量。在100例急性脑缺血患者与健康个体中发现L-精氨酸/ADMA比值降低与急性脑缺血发生密切相关，ADMA可能是缺血性卒中的独立危险因素[21]。各种原因导致脑慢性低灌注均可引起脑白质损伤，如脱髓鞘、少突胶质细胞丢失及轴突损伤。与正常对照组相比，伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者的血浆ADMA水平明显升高，L-精氨酸/ADMA比值降低与白质高信号的严重程度明显相关，控制血管危险因素后其相关性仍然明显，说明高ADMA水平是白质高信号的独立危险因素[5]。

3.4ADMA与氧化应激、炎性反应

氧化应激、炎性反应可加速血管内皮细胞老化、功能减退，破坏血管壁的完整性，进而引起血管脆性和通透性增加、血脑屏障损伤，导致脑缺血或出血性改变[22]。外源性ADMA可加速血管内皮细胞衰老[13],表现为端粒长度快速缩短和端粒酶活性降低，该反应是通过增加血管内皮细胞的氧化应激，抑制一氧化氮产生、增加内皮氧自由基形成和激活核转录因子-κB信号通道[23],从而增强炎性因子如单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素-8、白细胞介素-6表达及单核细胞的内皮黏附性而体现的。说明ADMA不仅是人体内的一种一氧化氮合酶抑制剂，也有可能是一种促炎因子。氧化应激可进一步刺激ADMA的产生，使高浓度ADMA明显抑制一氧化氮合酶活性，甚至导致一氧化氮合酶解偶联，同时再以正反馈的方式增加超氧化物的生成[24],引起或加重脑血管内皮损伤。有研究结果[25]支持这一观点，在缺血性卒中后血浆ADMA通过刺激氧自由基、过氧亚硝酸盐生成增多引起继发性脑损伤。

4、结语

CSVD是一种常见的发病病因不明确、临床表现异质性、尚无针对性治疗方案的脑血管疾病。明确CSVD发病机制，对制订治疗方案、改善患者预后有重要作用。ADMA是CSVD的一个独立危险因素，与脑卒中后继发性脑损伤、认知障碍具有相关性。因此，ADMA引起的血管内皮细胞功能障碍在CSVD的发病机制中起重要作用，可通过药物调节体内ADMA水平改善血管内皮功能，缓解脑小血管损伤，改善CSVD病情。

文章来源：刘锐杰,尚俊奎,孙瑞华,张杰文.非对称性二甲基精氨酸介导的血管内皮细胞功能障碍在脑小血管病发病机制中作用研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(06):645-648.

基金：国家自然科学基金(81671068,81873727);河南省卫生厅医学科技攻关项目(201701020)