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中医药治疗糖尿病肾病的随机对照临床试验研究

2023-07-07 109 上传者：管理员

摘要：对中医药治疗糖尿病肾病的临床试验研究进展进行综述，糖尿病肾病作为糖尿病常见的微血管并发症之一，是导致终末期肾病的重要原因。中医药在防治糖尿病肾病中有其独特优势，但尚且处于零散的经验积累阶段，缺乏建立在大样本、多中心、设盲、随机对照的临床试验基础上的中医药防治标准。通过搜集整理文献，综合论述以随机对照为基础的临床试验研究的现状、特点、方法、成果和难题，发现新的研究方向和突破点，为进一步临床研究提供思路和借鉴。

关键词：
中医中药
临床试验
糖尿病患者
糖尿病肾病
随机随照
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糖尿病肾病作为糖尿病的常见微血管病变之一,已逐渐成为糖尿病患者死亡的重要原因[1]。我国糖尿病患者高达约11.2%[2],其中发展至糖尿病肾病者达20%～40%[3]。糖尿病肾病早期临床症状不易察觉,病理改变轻微,随着疾病进展病理损害主要表现为肾小球内在结构的增生、增厚、硬化以及随之而来的间质纤维化、肾小管萎缩和出球、入球小动脉透明变性等[4,5,6],成为终末期肾病的重要危险因素。现代医学治疗本病以控制血糖、血压、血脂以及防止并发症为主,但并不能阻止向肾衰竭进展[7]。中医药立足整体,坚持辨证与辨病相结合,微观与宏观相联系,在调节人体内环境,平衡脏腑功能方面具有独特的优势,日益成为关注的焦点。有研究发现,中药复方或单味中药可以抑制肾小球增生、硬化,保护足细胞,延缓间质纤维化,改善临床症状,对于糖尿病肾病早期甚至有逆转作用[8]。但这只是零碎的探索,缺乏系统而真实的研究以促进中医药防治糖尿病肾病的标准化。

1、中医学对糖尿病肾病的认识

中医学没有糖尿病肾病之名,探索中医典籍并结合糖尿病肾病的演变过程、病因病机、临床症状可将其归纳为“肾浊”“肾消”“尿浊”“水肿”“关格”“虚劳”等范畴[9],多由消渴病转化而来。《圣济总录》言:“消渴日久肾气被伤,肾主水,肾气虚衰,水谷不藏,精微不固而致小便至甜,有膏。”金元医家刘完素言:“肾消之证,其病在下,久病及肾,肾不主水,封藏失司,精微不固,浊邪内盛故发为膏淋,下如膏油之状。肾脏亏虚,失于濡养而面色黧黑,形瘦而耳焦。”《证治要诀》中指出:“三消日久,脾肾两虚,小便不臭,反作水谷之味,上浮如油脂,此精微之故。”可见消渴病迁延日久,脾肾两伤,脾虚则水谷不化、统摄无权,肾虚则气化失司、封藏无力致使精微不固而泄漏,水湿不消而化浊、成肿。《医方类聚·消渴门》述:“肾消者,消渴日深,久病及肾,水谷精微与湿浊混杂而下,治法宜分清泄浊,补肾固精。”为糖尿病肾病的论治提供了可循之法。综上而言,糖尿病肾病多由糖尿病日久迁延而来,其基本病机为本虚标实、虚实夹杂。病位以脾肾为主,本虚多为气血阴阳不足,标实以痰饮、淤血、湿热、浊毒为要。

2、中医药治疗糖尿病肾病的试验研究

2.1前瞻性研究

在随机对照的前提下,开展大样本、多中心、长时间随访的前瞻性研究不仅有利于真实地反映暴露因素与疾病的密切关系,提高病因推断的可信度,而且可以准确地评估试验组药物的有效性以及效应指标对处理因素反应性,增强临床试验结果的真实性、可信度、权威性和预测性。DEJIN等[10]开展了一项随机、对照、双盲、安慰剂、多中心临床试验。将符合纳入标准的632名糖尿病肾病患者随机均分为试验组和对照组。两组患者均以氯沙坦为基础治疗,在此基础上试验组患者给予糖肾方治疗,对照组患者给予安慰剂治疗。24周后发现试验组患者尿微量白蛋白降低水平或转阴率均明显优于对照组,临床症状和相关指标有所改善(P<0.05)。为了进一步探索糖肾方联合应用的疗效以及对反映肾功能的其他临床指标是否有效。MEIHUAYAN等[11]通过开展为期50周的临床试验,期间在预先设定的时间段进行随访和指标监测,最后统计发现给予中药配方糖肾方联合厄贝沙坦治疗的试验组患者的24h蛋白尿水平和肾小球滤过率不仅较基线水平有了很大的改善,而且明显优于厄贝沙坦和安慰剂治疗的对照组。因此,在已有的前瞻性临床研究基础上可以得出,中药糖肾方联合血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗糖尿病尤其是2型糖尿病肾病患者,可以有效降低24h尿蛋白水平,改善肾小球滤过功能,但对伴有微量蛋白尿的糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率疗效欠佳,需要进一步深入探讨[12]。由此可见,中医药治疗糖尿病肾病远期疗效确切,对临床症状的改善和肾功能的恢复确有成效,尤其是联合治疗本病的相关药物,形成了近期疗效和远期恢复相结合的治疗模式,可以快速缓解临床症状、稳定病情,进入长期恢复阶段,前瞻性的临床研究使糖尿病肾病的治疗有了一个较为明确的未来预期和疗效评估。

2.2横断面研究

现阶段对于糖尿病肾病的认识依然向纵深化推进,对中医药治疗糖尿病肾病的研究方兴未艾。临床研究多采用能够准确而敏感地反映肾脏功能以及预测本病进展的临床指标和临床症状等作为切入点,通过单味中药、经典方剂、自拟验方或中医外治等手段和方式进行干预,观察既定指标的变化,间接验证和推断中医药对糖尿病肾病的临床疗效。XIN YANG等[13]在前期临床试验基础上进行横断面研究发现糖肾方扩大了糖尿病肾病的治疗前景,它可以通过降低尿中肝脂肪酸结合蛋白水平保护肾小管功能,从而减少尿白蛋白的排泄,达到延缓糖尿病肾病患者肾功能恶化的目的。随着慢性肾脏病的进展,尿中白蛋白的日益增加,尿肝型脂肪酸结合蛋白水平也随之升高,尤其到终末期肾病则呈现明显升高[14]。进展性糖尿病肾病患者尿肝脂肪酸结合蛋白水平明显高于稳定无进展患者。由此可见尿肝脂肪酸结合蛋白未来有可能作为预测和判断糖尿病肾病患者肾功能恶化程度以及临床治疗过程中肾功能恢复水平的一个有效生物指标[15,16,17]。LIAOT等[18]在对血糖血压等常规治疗的基础上联合应用六味地黄丸,患者的24h尿蛋白水平明显低于基础治疗下的水平且趋于稳定,肾小球滤过率、尿蛋白排泄率、血脂血糖等水平均有明显的改善。这为六味地黄丸辅助治疗糖尿病肾病尤其是肾阴亏虚型患者改善临床症状提供了科学依据。关于糖尿病肾病的横断面研究不仅发现了反映肾脏功能和疾病变化的指标,而且揭示了中医中药治疗本病的内在联系和内在机制,为糖尿病肾病的治疗提供了新思路、新途径。

2.3回顾性研究

糖尿病肾病的临床研究由来已久,特别是在机制探索和疾病防治方面取得了实质性的进展。在此基础上进行由果溯因的回顾性研究不仅有利于总结研究中存在的缺陷,完善研究思路,而且有利于发现新的致病因素和(或)发病机制,评估临床治疗的安全性、有效性和可靠性。TIANJIAXING等[19]通过对一项随机对照、双盲安慰剂试验的回顾性分析发现,试验组应用肾浊方一定疗程后糖尿病肾病患者的肾小球滤过率较基线和对照组都有了明显的升高,血肌酐、糖化血红蛋白和血压水平也有不同程度下降。不仅如此对于兼有尿微量白蛋白的糖尿病肾病患者,肾浊方同样展现出较好的疗效[20],从侧面反映了肾浊方在一定程度上可以改善肾脏功能和临床症状,延缓糖尿病肾病进入终末期肾病的时间。LIU YH等[21]系统回顾了已经完成的黄芪治疗糖尿病肾病时的安全性和有效性的随机对照试验,其中包括30余次随机对照试验,涉及2000余患者。其结果均指向黄芪对降低蛋白排泄率、蛋白尿水平,减少肌酐和尿素氮,改善肾功能具有可靠性和安全性。在一项机制干预的回顾性分析中发现中药保肾方通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4/活性氧(NOX-4/ROS-)激活的p38通路,增加足细胞nephrin表达,达到抗凋亡、减少氧化应激反应和保护肾脏足细胞免受损伤的目的[22],进而减少蛋白尿的排泄,延缓糖尿病肾病进展。

2.4先导性研究

在临床试验中,先导性研究是即将开展的正式研究的缩影,它们的研究方式是一致的,先导性研究的开展为主要试验打下了基础,探索了研究思路,试验方法的可行性和可操作性。XIANG TU等[23]进行了一项随机、多中心的先导试验。将符合纳入标准的48名糖尿病肾病患者随机均分为四组:前两组患者均给予黄芪汤颗粒剂,但每次的剂量不同,第三组患者给予黄芪汤煎剂,第四组患者给予厄贝沙坦。12周后发现糖尿病肾病患者的蛋白肌酐比、血清肌酐、肾小球滤过率、空腹血糖和血红蛋白在使用黄芪汤后均比基线水平有所改善,并且较西药组更为显著。同时在试验过程中中药颗粒剂型更便于操作,这将为以后的临床试验提供依据。另一项先导性实用临床试验通过对糖尿病肾病患者辅以半个体化中药治疗的初步探讨与评价[24],增强了后期随机对照试验的安全性和可行性。

3、总结与展望

糖尿病日久及肾,久病多瘀致使肾脏气化失司,水湿内停,泛溢肌肤,郁久化热,炼液为痰,痰、热、瘀三邪痼结不散,聚而成毒;封藏无力,精微不固则蛋白、血液遗泄[25,26,27,28,29]。这与糖尿病肾病患者处于高血糖和肾功能损害状态,致使体内糖化终末产物和肾脏滤过功能低下产生的毒素堆积过多刺激了炎症因子的分泌从而引发级联反应[30]、氧化应激,以及由于肾小球硬化,滤过网间隙增大,蛋白流失的病理变化不谋而合。越来越多的临床试验评估了中医药治疗糖尿病肾病的安全性和有效性,证实了中医药基于辨证论治、治病求本理念防治糖尿病肾病的优越性。对于降低蛋白尿、肌酐、尿素氮,减少炎症反应、氧化应激,调节血压、血脂、血糖,保护肾功能延缓向终末期肾病的进展速度,中医药有其独特的优势。但关于中医药治疗糖尿病肾病的临床试验研究依然存在不足和有待改善之处,如缺乏大样本、多中心、随机对照、双盲的临床试验来评估中医药治疗糖尿病肾病的有效性和安全性;临床研究中对于参与者的随访时间较短,中医药的远期疗效或不足未能充分显现;中医药方面的临床试验,其质量受研究设计和方法以及参与研究者的试验水平和研究素养所影响;中医药的临床有效性和安全性缺乏高水平的循证医学论证;缺乏对糖尿病肾病早期阶段的临床研究,早期是唯一可以逆转肾脏病的阶段。有鉴于此,随着临床研究的不断完善和规范,关于糖尿病肾病的随机对照试验日益深入,中医药治疗本病将变得更加疗效可控、机制明确、有据可循、规范化、系统化,必将成为糖尿病肾病防治中不可或缺的手段,有望成为弥漫性肾脏病新的替代疗法。

参考文献:

[1]黄诗雄,邓德强,高旋.糖尿病肾病中医治疗研究进展[J].新中医,2022,54,(9):16-22.

[4]王杰,李冰.2型糖尿病肾病病理改变与肾脏预后的相关性研究[].中国中西医结合肾病杂志,2021,22(1):85-87.

[7]张海力,李靖,王世长,等.中医药治疗糖尿病肾病最新进展.中国中西医结合肾病杂志,2019,20(9):831-833

[8]王欢静,郑艳辉.中药治疗糖尿病肾病的作用机制研究进展[].现代中西医结合杂志,2017,26(20):2278-2280.

[9]赵进喜,邓德强,李靖.糖尿病肾病相关中医病名考辨I].南京中医药大学学报,2005,21(5):288-289

基金资助:国家自然科学基金面上项目(81874439);湖北中医名师王小琴传承工作室项目(鄂卫生计生[2018]15);

文章来源:关玉龙,邓帆,钱紫星等.中医药治疗糖尿病肾病的随机对照临床试验研究进展[J].亚太传统医药,2023,19(07):238-241.