结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤,占全球癌症发病人数的9.6%,病死率居我国癌症死亡人数的第4位,且逐渐上升并趋于年轻化,全球癌症数据表明,2022年全球新发CRC超过192万例,位居我国恶性肿瘤发病率第2位[1-2]｡而“腺瘤-癌”序列是CRC的主要发病途径,超过85%的CRC是由结直肠腺瘤(colorectaladenoma,CRA)发展而来[3]｡因此CRA一经发现首选内镜下摘除治疗[4],但术后仍有较高的复发可能性,并与CRA的内镜下表现､手术切除方式､术后病理类型有关[5-10]｡其中CRA的大小､数量､基底部是否带蒂､大体形态､肠道准备质量､手术方式､病理类型､上皮内瘤变程度以及肠黏膜异常隐窝病灶(aberrantcryptfoci,ACF)数量是影响CRA患者术后出现腺瘤复发的危险因素[8-15]｡

1、CRA内镜下表现与术后复发的相关性

1.1CRA分布位置与术后复发的相关性

CRA分布位置与术后复发的相关性目前尚存争议｡Jung等[16]观察到仅近端有腺瘤的患者出现腺瘤复发的风险要高于仅远端有腺瘤的患者｡并且Pohl等[17]对877例CRA术后复发患者术中腺瘤分布位置进行了研究分析,发现近端CRA患者不仅易出现术后复发,且腺瘤复发位置多在同侧｡与之不同的是,有研究发现,发生在左半结肠的腺瘤在术后更易出现复发[18]｡一项关于CRA内镜下摘除术后患者腺瘤复发情况的调查得出了与以上均不相符的结论,即经内镜下治疗后腺瘤的复发率与内镜治疗时腺瘤的分布位置无明显相关性[19]｡区别于以上研究,近来有学者发现复发腺瘤更易出现在首检腺瘤的附近[20],这项结果可在CRA术后患者肠镜复查时为检查医生的重点观察位置提供参考作用,以减少腺瘤的漏诊率｡

1.2CRA数量与术后复发的相关性

CRA的数量与其术后复发情况密切相关,即数量越多复发风险越大｡研究显示,有1､2和3个及以上CRA的患者术后3年内总复发率分别为19.6%､23.2%和30.8%,有3个腺瘤的患者术后复发率明显高于只有1个腺瘤者,差异有统计学意义(P<0.05)[11]｡还有学者结合临床研究建立并验证了首检时CRA的数量会影响腺瘤术后复发率,并在排除各相关因素间的影响后证实了数量是导致CRA患者术后发生腺瘤复发的独立危险因素[21-22]｡目前公认的CRA≥3个是其术后复发的独立危险因素｡Kim等[23]对5482例CRA患者的研究结果显示,与低风险腺瘤患者相比,患有3个或更多非晚期小腺瘤的患者在内镜下腺瘤摘除术后发生异时性晚期腺瘤的风险更高｡Chang等[24]研究了CRA数量对患者异时性腺瘤复发数量､复发时期的影响,经单因素logistic回归分析后得出CRA数量与腺瘤术后总体复发､多发复发､晚期复发密切相关,其中含有2个以上腺瘤的患者在内镜下摘除术后具有更高的复发倾向｡这可能与腺瘤多发患者的肠黏膜增长速度比其他患者的肠黏膜增长速度快有关｡对于含有3个以上腺瘤的患者,目前尚无再分组研究,因此对于存在多个腺瘤的患者,我们可进一步扩大样本量并细化分组,为今后CRA患者术后复查时间的安排提供更精细准确的参考依据｡另外,对于复发腺瘤的数量,研究显示经内镜下治疗患者术后复发腺瘤多呈单个复发,且直径较小[25]｡

1.3CRA大小与术后复发的相关性

CRA的大小是影响其术后复发的危险因素｡一项研究分析了501例CRA经内镜下切除且有肠镜复查结果的患者资料,结果显示腺瘤最大径≤5mm､5mm<最大径<10mm､10mm≤最大径<10mm者有更高的复发风险[28]｡这项研究的特点是将检查中发现的所有腺瘤均考虑了进去,而不是专注于某一单个腺瘤｡除此之外,不同大小的CRA在术后不同时间的复发率也有所区别｡研究显示,存在高危腺瘤的患者中,腺瘤直径1cm的患者腺瘤术后中位复发时间为7.7个月[30],充分证实了较大的CRA不仅会增加腺瘤术后复发率,还会缩短腺瘤术后复发时间｡

1.4CRA形态与术后复发的相关性

目前国内外关于腺瘤形态与术后复发相关性的研究较少,但现有的文献报道显示,有蒂､亚蒂､无蒂CRA的术后复发率分别为11.6%､19.0%､42.9%,基底部无蒂被证实是导致CRA术后复发的独立危险因素[12]｡国外相关报道显示,相较于有蒂息肉,无蒂息肉和非突出或凹陷病灶的复发风险更大,且对于有蒂息肉来说,直径越大复发风险越高[31]｡并且Xi等[8]的研究发现,形态是影响腺瘤复发的独立危险因素,其中扁平腺瘤更易复发｡这可能与无蒂､扁平腺瘤在检查时容易漏检有关[32]｡除异时性复发外,腺瘤形态还与术后局部复发率有关,一项研究对163例患者的腺瘤形态进行了回顾分析,发现无蒂CRA经内镜摘除后腺瘤的局部复发率为23.7%,而其他类型腺瘤的术后复发率则为8.2%[33]｡这可能与无蒂腺瘤较有蒂､亚蒂腺瘤整块切除率低､易出现术后残留有关｡对于腺瘤的大体形态,有研究发现呈侧向发育型的腺瘤经内镜下摘除后出现复发的可能性更高;颜色发红的息肉更易在术后出现多发性复发[34-35]｡但上述研究的样本量较少,可能存在一定的误差,还需我们今后进行大样本､多中心的研究论证｡

1.5肠黏膜ACF数量与术后复发的相关性

ACF是指在肠镜检查过程中,肠黏膜经亚甲兰或靛胭脂染色后发现的较正常腺窝开口更大､染色更深､上皮层增厚､多呈椭圆形管腔开口的非典型隐窝,被认为是“腺瘤-癌”序列的最早步骤,与CRA以及CRC的发生具有很强相关性[15,36]｡有学者对ACF数量与结直肠肿瘤之间的联系展开了深入研究,发现ACF数量≥6个和腺管开口为非椭圆形者容易进一步发展为结直肠息肉或CRA,对CRA发生有显著的预警作用[37]｡对于腺瘤复发风险与基线时ACF数量之间的关系,Uchiyama等[38]发现CRA复发患者的ACF数量(7.88±6.35)高于未复发者(2.19±2.95)(P<0.001),表明直肠ACF数量较多的患者可能具有更高的CRA复发风险｡另外,首次切除CRA时的ACF数量可能会影响复发腺瘤的大小｡一项研究发现,在CRA切除时ACF≥3个的患者,术后复发腺瘤的直径要大于ACF<3个的患者[39]｡国内有关研究也进一步证明了ACF数量是影响CRA和CRC发生的独立危险因素,并且ACF数量对预测CRA具有特异性和准确性高的特点[40-41]｡

2、CRA内镜下治疗方式与术后复发的相关性

2.1内镜黏膜下剥离术､水下内镜黏膜切除术可降低腺瘤术后复发风险

指南推荐对于CRA或长径≥5mm的息肉,均应行内镜下切除,根据直径大小可选择活检钳钳除术､圈套器切除术､内镜黏膜切除术(endoscopicmucosalresection,EMR)､内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)[42]｡目前的研究发现,ESD与水下EMR(underwaterendoscopicmucosalresection,UEMR)术后患者具有更低的腺瘤复发风险,但ESD术中以及术后发生并发症的风险要高于EMR,同时ESD在技术上更困难,需要更多的经验[43-46]｡Lenz等[45]的研究将纳入的患者随机分为常规EMR(conventionalendoscopicmucosalresection,CEMR)组与UEMR组,在术后进行了为期6个月的随访,结果发现CEMR组复发率为15.1%,UEMR组复发率为2.0%(P=0.032)｡Schenck等[46]还根据腺瘤大小进行了分组,其中对于直径≥15mm的腺瘤,CEMR组与UEMR组术后复发率分别为30.0%､7.1%;腺瘤直径≥20mm时,CEMR组与UEMR组术后复发率则为45.0%､10.3%,两组均差异有统计学意义｡这可能是因为CEMR中黏膜下注射的方式增加了腺瘤体积,导致切除时瘤体的边缘不易被完全捕捉,降低了腺瘤完全切除率,因此增加了腺瘤术后的复发风险[47]｡

2.2分块切除､切缘阳性可增加腺瘤术后复发风险

分块切除､切缘阳性是腺瘤术后复发的危险因素[48-49]｡Komeda等[48]对360例患者术后复发情况进行研究,发现所有复发患者均为既往分块切除或切缘阳性者,其中分块切除者的CRA复发率(39.7%)远高于整块切除者(2.0%),经分析分块切除被确定为CRA术后复发的独立危险因素,且病灶被切除成≥5块的患者复发时间[(3.8±1.9)个月]远短于被切除成≤4块的患者[(7.9±5.0)个月],差异有统计学意义(P<0.05)｡同时不同的手术方式可通过影响腺瘤整块切除率间接影响腺瘤术后复发率｡一项meta分析比较了3424例ESD和5122例EMR患者整块切除率与R0切除率,其中ESD组整块切除率为90.8%､R0切除率为85.0%;EMR组整块切除率为33.0%､R0切除率为64.6%[43]｡随着内镜技术的发展,现发现尖端EMR(tip-inendoscopicmucosalresection,TEMR),即使用圈套尖端在病变与周围非肿瘤性黏膜之间预切形成预切口的方式对腺瘤进行切除,这种方式的R0切除率虽较ESD低,但要高于CEMR,有助于降低CRA术后复发风险[50-51]｡同时,目前研究证实了术中使用氩离子凝固术或圈套器尖端柔和电凝对病灶切除边缘进行消融可减少腺瘤切除边缘阳性的风险,能有效降低CRA术后复发率[7]｡

3、CRA病理特征与术后复发的相关性

3.1CRA病理类型与术后复发的相关性

CRA的病理类型是影响腺瘤经内镜下治疗后复发的重要因素,其中管状腺瘤术后复发率为30.8%,绒毛状/管状绒毛状腺瘤术后复发率为62.0%[52]｡有学者证明了管状绒毛状腺瘤和绒毛状腺瘤是CRA术后复发的独立危险因素[53-54]｡国外也有相关研究报道显示含有绒毛组织的CRA术后复发率(22.2%)要远高于无绒毛组织者(7.5%)[48,55]｡这些结果表明CRA绒毛状组织越多,腺瘤的复发风险越大,可能与含有绒毛组织的腺瘤比不含绒毛组织的腺瘤的增长速度更快､凋亡率更低有关｡除对术后复发率的影响外,CRA的病理类型对患者术后复发时间也有一定影响,其中含有绒毛组织的腺瘤患者术后中位复发时间为7.5个月,而不含绒毛组织的腺瘤患者术后中位复发时间可延长至16.7个月[30]｡

3.2CRA上皮内瘤变程度与术后复发的相关性

国内外指南与共识推荐伴有高级别上皮内瘤变的CRA患者应缩短术后复查时间,这与伴有高级别上皮内瘤变的CRA术后复发率高､复发时间短､易复发进展期腺瘤有关[42,56-57]｡研究显示,伴有低级别上皮内瘤变患者和伴有高级别上皮内瘤变患者术后复发率分别为35.1%和69.9%,经统计分析后发现CRA伴高级别上皮内瘤变是CRA经内镜下摘除术后复发的独立危险因素[53]｡同时在综合腺瘤数量､大小与异型增生程度后,Facciorusso等[58]发现晚期CRA的大小和有无高级别上皮内瘤变与CRA术后复发率存在关联,其中单个直径≤15mm且不伴有高级别上皮内瘤变的腺瘤患者其术后复发率为4.2%,而直径>15mm且伴有高级别上皮内瘤变的患者术后复发率增高至57.9%｡并且伴有高级别上皮内瘤变的腺瘤发生复发的风险是其他类型息肉的3.89倍[27]｡除传统类型腺瘤外,伴有上皮内瘤变的锯齿状腺瘤或无蒂锯齿状息肉也是内镜下摘除术后复发的独立危险因素(P<0.05)[59]｡综上,高级别上皮内瘤变是腺瘤术后复发的危险因素,这与高级别上皮内瘤变可能会增加残留腺瘤组织的繁殖潜力有关[60]｡

4、小结与展望

内镜下腺瘤摘除术是目前治疗CRA最直接有效的方法,能最大限度阻断“腺瘤-癌”序列,但不能有效防止CRA复发｡因此对于CRA术后复发率过高的问题,最新的指南和共识根据患者内镜治疗时CRA的数目､大小以及病理类型等复发危险因素,建议患者在治疗后的1~3年内复查肠镜｡因时间跨度较大,有文献报道显示CRA患者术后第1年内的复发率可达36%~61%[4]｡同时笔者在查阅文献过程中发现CRA的大小､数目､分布位置､形态､肠道准备质量､手术方式､病理类型､上皮内瘤变程度以及肠黏膜ACF数量会影响腺瘤术后复发率及复发时间｡其中腺瘤最大径≥1cm､数量≥3个､扁平､无蒂､分块切除､切缘阳性､绒毛成分>25%､伴高级别上皮内瘤变是CRA经内镜下治疗后复发的独立危险因素｡因此结合CRA内镜病理特征,制定更加详细的术后随访策略,对减少患者的复查成本､节约医疗资源､降低CRA恶变率有至关重要的作用｡另外,对于CRA内镜下表现与复发的相关性,特别是腺瘤的大体形态､腺窝类型､表面结构与复发的相关性目前尚缺少大样本､多中心研究,需要我们在今后的工作中进一步研究论证｡

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基金资助:南京中医药大学自然科学基金(No:XZR2023039);江苏省333高层次人才培养工程项目[No:(2022)3-25-071号];江苏省中医临床优秀人才研修项目[No:苏中医科教(2022)1号];

文章来源:高翔,肖君.影响结直肠腺瘤术后复发的内镜及病理因素探讨[J].中国中西医结合消化杂志,2025,33(05):567-572.